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SISTEMA REPRODUTOR FEMININO
Farmacologia UC.
VARIAÇÕES HORMONAIS NO CICLO OVARIANO
Na hipo menopausa,fisários estão elevados, pois não há feedback negativos, uma vez que o estrogênio está diminuído e não há a quando há déficits de hormônios periféricos, principalmente de estrogênio. Os hormônios sua produção, aumentando FSH e LH.
CONTRACEPÇÃO HORMONAL
Na concentrações basais, mas um pouco mais elevado do que seria o normal, para provocar supressão do eixo HH contracepção hormonal, é administrada doses baixas de hormônios, para manter perifericamente em para não haver ovulação. Em um ciclo normal, o pico de LH ocorre na ovulação, devido a um pico de estrogênio e redução de progesterona. Para suprimir o eixo, deve-se manter o estrogênio constante e a progesterona não pode reduzir tanto. A progestina é a principal molécula que faz a contracepção, no entanto, algumas mulheres se adaptam melhor com a pílula combinada, podendo reduzir a dose de progestina, uma vez que a contracepção é conferida pelo estrógeno e pela progestina também. O conjugação com ácido glicurônico estrógeno é o único que sofre efeito (de fase 2), também sofre metabolismo por CYP450 (de fase 1), mas a de primeira passagem, a progestina não, quando VO. Ele sofre reação que predomina é a conjugação. As moléculas que são conjugadas com ácido glicurônico são excretadas via biliar, voltando para o intestino. Isso é importante, visto que muitas moléculas sofrem esse efeito, pois quando atinge o intestino grosso, o ácido glicurônico é substrato para as bactérias intestinais da microbiota, provocando hidrólise do conjugado, de forma que a molécula de estrógeno, que é lipossolúvel, consegue ser absorvida e sofrer recirculação êntero-hepática, e neste meio tempo, algumas dessas moléculas são absorvidas para a corrente sanguínea enquanto outras repetem este ciclo. Se ocorrer alguma alteração na microbiota intestinal, principalmente com o uso de indesejada. É importante lembrar que se é um antibiótico que a pessoa faz uso com frequência, a microbiota antibiótico , ocorre falha do anticoncepcional, gerando uma gestação torna-se resistente, outro fato importante é que também depende da fase do ciclo em que ocorreu a falha, em que se ocorrer entre o 4º e 9º dia ocorre a oscilação das concentrações de hormônios periféricos e o pico de LH, podendo ocorrer ovulação. Se ocorrer relação desprotegida após 4 a 5 dias poderá ocorrer fecundação.
Os contraceptivos hormonais contêm esteroides sexuais femininos, estrogênio e progesterona sintéticos ou apenas um progestágeno sem estrogênio. Podem ser administrados na forma de CO, adesivo, implante e injeção. O contraceptivo hormonal mais usado é o CO combinado (COC), que contém tanto estrogênio quanto um progestágeno.
---------------------------------------- CLASSIFICAÇÃO DOS COC ----------------------------------------
Os COC podem ser monofásicos, com administração da mesma dose de estrogênio e progestágeno todos os dias, ou multifásicos, nos quais são administradas doses variáveis de esteroides durante um ciclo de 21 ou 24 dias. ● Monofásico: todas as pílulas da cartela possuem a mesma concentração de hormônio.
Há outras classi mais parecidos com o eixo hormonal natural. Eles devem ser tomados na ordem da cartela, não podendoficações: bifásicos, trifásicos, e multifásicos. Alguns autores defendem que estes métodos são esquecer de nenhum dia, senão haverá ovulação, diferente das monofásicas, que qualquer pílula da cartela pode ser tomada fora de ordem. ● Bifásicos: primeiras 5 pílulas têm concentração de progestina mais baixa e o restante tem concentração mais ● alta de progestina.Trifásicos: 5 primeiras pílulas com concentração baixa de progestina, na segunda metade do ciclo (7º a 13º ● dia) têm concentração mais alta, e noMultifásico: em diversas fases do ciclo ocorrem várias^ final tem concentração mais baixa de progestina. flutuações hormonais, se assemelhando mais ainda ao eixo normal. Os COC são embalados com 21 comprimidos ativos, podendo conter sete comprimidos extras de placebo ou 24 comprimidos ativos e quatro placebos. A inclusão de placebos possibilita que a usuária tome uma pílula por dia sem necessidade de contar. O intervalo sem medicamentos enquanto a usuária toma os comprimidos de placebo possibilita o sangramento de privação, que simula o ciclo menstrual de 28 dias. As taxas de gravidez durante o uso regular de COC é de apenas duas a três por 100 mulheres/ano. Os CO que contêm estrogênio-progesterona. Escapes durante uso de pílula com dose baixa de hormônio indicam a necessidade de apenas progestágenos são menos eficazes que os contraceptivos combinados de aumentar a dose, pois qualquer oscilação pode gerar uma ovulação.
--------------------------------- REGIMES DE ADMINISTRAÇÃO DOS COCs ---------------------------------
Ciclos de 28 dias, sendo 21 cpr contendo hormônios e pausa de 7 dias. Nesse intervalo sem comprimidos ocorre sangramento por privação mensal.
Regimes de 24 comprimidos, seguidos por pausa ou por comprimidos inativos nos quatro dias subsequentes, e pode não ocorrer a menstruação.
Regime de ciclo prolongado do COC sem intervalos mensais -regime contínuo ou estendido. O regime contínuo consiste no uso sem pausa por tempo indeterminado. Já no regime estendido, ocorre o uso de três ou quatro meses de uso de pílula ativa com um intervalo livre de sete dias.
Regimes estendidos ou contínuos baseia-se na atenuação dos efeitos indesejáveis relacionados à menstruação, como síndrome pré-menstrual (SPM), dismenorreia ou enxaqueca, além de propiciar, efetivamente, redução no número de dias de sangramento. OBS: Estudos têm demonstrado que a atividade ovariana ocorre durante o intervalo sem pílula, reduzindo potencialmente a e fenômeno é observado principalmente com as novas pílulas, pois elas contêm doses menores de esteroides e,ficácia da pílula, uma vez que pode ocorrer crescimento folicular seguido de ovulação. Esse portanto, menor inibição gonadotrófica.
As pílulas de segunda geração tem efeito androgênico: retenção hídrica, aumento do hormônio masculino. As tromboembolismo (principalmente no início do uso do fármaco), após 1 ano o risco iguala-se ao uso de qualquer pílulas de terceira geração tem potencial androgênico quase zero, mas tem maior risco de pílula. ● Deve-se orientar a mulher para se observar quanto ao aparecimento de "vasinhos", o qual indica a suspensão imediata da progestina de terceira geração.
tromboembólico maior do que o levanogestrel; ela está indicada para ovários policísticos, mulheres com síndrome metabólica,^ Drospirenona é considerada de terceira geração, com efeito anti-diurético. A ciproterona é de segunda geração tem potencial endometriose e também é indicada para meninas com acne.
Dependendo do tipo de progestina, existem efeitos adversos mais específicos:
OBS: Os CO que contêm apenas progestágeno são administrados diariamente sem interrupção. Outras formas de contracepção hormonal são administração transdérmica por meio de adesivo, progestágenos injetáveis, progestágenos e anéis vaginais que liberam estrogênio e um progestágeno ou apenas um progestágeno isolado. combinações de estrogênio e progestágeno injetáveis, implantes subdérmicos que liberam
Os esteroides sexuais são caracterizados pela a ou androgênio, bem como por seus efeitos biológicos em diferentes sistemas.finidade por receptores específicos de estrogênio, progesterona
A combinação entre progestina e estrógeno é mais aceita pelas pacientes por conta da libido, em que o estrógeno “compensa”. A progestina está elevadas quando há gestação, sendo fisiológico ter diminuição de libido, mas é um efeito adverso não aceito pelas pacientes que fazem uso de progestina isolada. No caso do Mirena, a ação é mais localizada, além da dose ser menor do que VO. Já ao dispositivo intradérmico, as mulheres não suportam, visto que possui ação sistêmica.
MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTICONCEPCIONAIS HORMONAIS
SELEÇÃO DO CONTRACEPTIVO COMBINADO
Além da identi COCs , é imprescindível questionar sobre histórico pessoal e familiar de trombose, neoplasias (câncer de mama),ficação de eventuais contraindicações descritas nos critérios de elegibilidade para uso dos HAS e DM. O exame físico completo faz parte da consulta ginecológica, porém não é essencial para o início de uso dos COCs, angiotensinogênio. com exceção da medida da pressão arterial – etinilestradiol (EE) estimula produção hepática de
O progestagênios, risco de tromboembolismo é mais comum entrecom usoCOCs de: comgestodeno, doses semelhantesdesogestrel, ciproteronade estrogênio, e drospirenona mas diferentes quando de comparado com formulações de EE + levonorgestrel (LNG) ou noretisterona.
CONTRAINDICAÇÕES
Absolutas: trombose, tromboflebite, doenças da válvula cardíaca, distúrbios oftálmicos, renais e hepáticos;
Relativas: hipertensão, diabetes, enxaqueca, adolescência (1 ou 2 anos depois do 1º ciclo), epilepsia, mioma uterino.
EFEITOS ADVERSOS DOS COCs
● alterações menstruais, diminuição da libido, ● ● náuseas, vômitos, mastalgia, aumento de peso,dor de cabeça, tontura, mal estar ● varizes, dores nas pernas - risco tromboembolismo Outros efeitos relatados são: ● distensão ou incômodo abdominal, dor de estômago ● ● dores nas costasfadiga, perda de cabelo ● mau humor, irritação, nervosismo, fotossensibilidade.
BENEFÍCIOS DOS COCs
● ● contracepçãomelhora dos sintomas pré-menstruais, da dismenorreia e da endometriose; ● redução do fluxo sanguíneo menstrual e regularidade do ciclo; ● ● redução do risco de câncer de ovário e de endométrio;redução dos riscos de cistos ovarianos e doenças benignas mamárias; ● ● reduz risco de gravidez ectópica, doença inredução sangramentos, anemia. flamatória pélvica. ● redução acne, aumento massa óssea
FORMAS DE ADMINISTRAÇÃO DOS COCs
As mulheres queiniciam o uso de um contraceptivo oral devem ser orientadas a administrar a primeira drágea no primeiro dia do ciclo menstrual. Em caso de esquecimento – tomar até 12 horas da hora habitual. Quando hátroca de formulações orais combinadas, inicia-se imediatamente o novo contraceptivo no primeiro dia da menstruação após a interrupção do contraceptivo anterior. COCs menstruação. O uso de AOCs, após anticoncepção injetável trimestral, implante ou sistema intrauterino liberador contendo apenas progestagênios, a troca é imediata, não havendo necessidade de aguardar a de levonorgestrel, deve ser iniciado imediatamente após o término da validade do método. Quanto ao esquecimento:
OBS: Enfatizar o uso de método de barreira (principalmente 3 a 4 dias após o esquecimento), independente do período de esquecimento! Se não houver uso de método de barreira e há risco de gravidez indesejada, deve-se utilizar a pílula do dia seguinte, mesmo havendo risco de desregulação do ciclo.
COCs INJETÁVEIS
Devem ser aplicados via intramuscular (IM) profunda e são de uso mensal. Constituem uma boa opção para adolescentes, pacientes com déficit cognitivo, mulheres a partir dos 40 anos.
CONTRACEPTIVOS DE PROGESTINAS ISOLADAS
AOCs combinados não são recomendados nas primeiras seis semanas de puerpério, quando há hipercoagulabilidade risco para a ocorrência de tromboembolismo, não se constituindo uma escolha adequada neste período. fisiológica e um risco aumentado em 10 à 60 vezes de trombose, elevaria, ainda mais, o
Progestinas isoladas atuam suprimindo o pico de LH, levando à anovulação, espessando o muco cervical e reduzindo a vascularização do endométrio, tornando-o hipotrófico. Não interferem na quantidade ou qualidade da lactação, nem no desenvolvimento ou crescimento do recém-nascido. Baixas dosagens: minipílulas → podem ser mantidas enquanto em amamentação exclusiva. Recomendadas até seis semanas pós-parto, em mulheres que estão amamentando. ● As formulações disponíveis das minipílulas no Brasil são: ○ noretisterona de 0,35 mg/dia (Micronor®, Minipil®, Norestin®); ○ ○ linestrenol de 0,5 mg/dia (Exluton®);desogestrel de 75 mcg/dia (Cerazette®; Nactali®). ● São encontradas em embalagens contendo 28 ou 35 pílulas ativas, sendo todos os comprimidos com a mesma composição e dose Acetato de medroxiprogesterona (Depo-provera® - 3 meses): ● É um progestogênio semelhante ao produzido pelo organismo feminino, que é liberado lentamente na circulação sanguínea, administrado por IM profunda no glúteo até o quinto dia do ciclo (primeira vez) e a ● próxima administração deve ocorrer até 91 dias da aplicação (13ª semana).Se o período entre as injeções for maior que 13 semanas, o médico deve certificar-se que a paciente não esteja grávida antes da administração da medicação. ● ● A dose não necessita ser ajustada ao peso corporal.EA: ganho peso, acne, sangramento irregular, sensibilidade mamária, cefaleia, perda de libido.
DIU: ● MA:
● Mirena® - (levonorgestrel 52 mg) ● ● Kyleena® - (levonorgestrel 19,5 mg)Liberam em média 20mcg/24h de levonorgestrel. ● Utilizados como método contraceptivo, em distúrbios menstruais. ● ● Duração de 5 anos.EA: cefaleia e amenorreia, perda da libido, acne.
Implantes Subdérmicos: ● Cápsulas de inserção subdérmica e com diferentes progestágenos e tempos de ação. ○ cápsulas de levonorgestrel (Norplant® 6 cápsulas, com duração de 5 anos Contraceptivos de progestinas isoladas: ● ● Cápsulas de levonorgestrel (Jadelle® duas cápsulas, com duração de três anos)Cápsula com etonorgestrel (Implanon®, 1 cápsula com duração de três anos). ● As cápsulas são inseridas e retiradas por pequeno procedimento cirúrgico - risco de infecção. ● EA: distúrbios menstruais, cefaleia, acne, perda de libido, ganho de peso.
ANTICONCEPÇÃO ORAL DE EMERGÊNCIA
A anticoncepção oral de emergência pode ajudar a prevenir gestações indesejadas e consequente aborto clandestino, após uma relação sexual sem proteção. É também conhecida como anticoncepção pós-coito ou pílula do dia seguinte. Não deve ser utilizada como método anticoncepcional. Vários mecanismos de ação: que interferem na fertilização. Teoricamente, também poderia haver interferência na implantação, mas esse Interferência no transporte ovular e na capacitação de espermatozoides, e fatores mecanismo não foi documentado.
A THM deve ser administrada precocemente, na perimenopausa - pode conferir proteção cardiovascular, mas se iniciada tardiamente representa risco cardiovascular. ● O estrógeno confere proteção cardiovascular na perimenopausa, pois as concentrações são fisiológicas, mantendo as concentrações lineares ● Na menopausa, o estrógeno aumenta a síntese de angiotensinogênio no fígado (aldosterona em excesso é prejudicial para a saúde cardiovascular), pois quando há queda do estrogênio por muito tempo e depois o seu aumento ocorre risco cardiovascular, além de que a prevenção da massa óssea só é conferida quando a THM ocorre na perimenopausa
Duração da THM - reposição com estrógeno isolado, existe maior dados atuais são inconsistentes para de flexibilidade quanto ao tempo de uso.finir quando interromper a hormonioterapia. Para a ● A decisão de manter a reposição deve ser individualizada com base nos sintomas e monitorizada e mantida enquanto os benefícios forem superiores aos riscos sempre sob supervisão médica. A individualizando vias, doses (menor dose efetiva), posologia e tempo de manutenção de acordo com o per decisão de se iniciar TRH deve ser feita em conjunto com a paciente, abordando-se os riscos e benefícios, efil e as comorbidades de cada paciente. ● Deve-se observar o tempo de instalação da menopausa, a presença de sintomas vasomotores moderados a intensos e uma estratificação de risco cardiovascular com base na idade da paciente, pressão arterial, níveis de colesterol séricos, tabagismo e diabetes. Para avaliação laboratorial do climatério, deve-se dosar FSH, assim como para o seu acompanhamento durante a THM!
Os estrógenos naturais – estradiol, estriol e estrona – são os mais utilizados na reposição hormonal. As vias de administração são a oral, transdérmica, percutânea e vaginal. Quando a TRH usa estrógenos associados aos progestínicos ela é denominada de "combinada". A combinação pode variar entre contínua e sequencial ou cíclica. O esquema que utiliza estrogênio isolado, de forma cíclica ou contínua, é recomendado para mulheres histerectomizadas. O uso da TRH deve ser individualizado, a decisão de prolongar deve ser partilhada e a TRH não deve ser descontinuada recorrentes, os benefícios do alívio dos sintomas ultrapassam os riscos da terapêutica. com base apenas na idade (65 anos). Se a mulher tiver sintomas vasomotores graves e
Via vaginal com doses pequenas são indicadas para quem não tem sintomas vasomotores ou que têm contraindicação para TRH, mas tem sintomas vaginais.
Os fitoestrógenos são compostos bioativos presentes em alimentos de origem vegetal, que possuem ação antioxidante, estrogênica ou antiestrogênica, dependendo da concentração endógena de estrogênio. As duas principais classes de compostos bioativos que possuem essa característica são as isoflavonas e as lignanas. São encontrados em diversas partes (folhas, frutos, raízes e sementes) de plantas como aCimicifuga racemosa, o yam mexicano, o alcaçuz, a linhaça, soja (iso aprova o uso de isoflavonas (da soja) somente para o tratamento dos sintomas vasomotores e como adjuvanteflavonas - daidzeína, genisteína e gliciteína). No Brasil, a Anvisa na redução dos níveis séricos do colesterol. Tibolona (Libiam® 2,5 mg). É um esteroide sintético, com efeitos tecidulares específicos nos recetores e enzimas que in estrogenic activity regulator (STEAR). Atua como regulador seletivo, com ação estrogênica (osso e vagina),fluenciam a síntese e o metabolismo dos estrogénios, progestagênios e androgénios – selective tissue progestagênica (endométrio) ou androgênica (cérebro e fígado). Os níveis de estradiol, estrona e sulfato de estrona não se alteram e a FSH diminui ligeiramente. ● Indicada: mulheres no climatério para tratar sintomas vasomotores, promove aumento da DMO e apresenta um efeito benéfico na disfunção sexual. Efeitos semelhantes da TRH estrogênica. Indicada para mulheres no
No máximo 3 ciclos com clomifeno está recomendado, mas na prática tenta-se até 2 ciclos. Efeitos hipersensibilidade das mamas, ganho de peso, frequência urinária e menstruação intensa. A incidência de adversos: Ondas de calor, náuseas, vômitos, aumento da tensão nervosa, depressão, fadiga, gravidez múltipla é de cerca de 10%. Usos: induzir ovulação em casos de síndrome do ovário policístico e hemorragia disfuncional com ciclos anovulatórios.
TERAPIA ANTIESTROGÊNICA
As abordagens antiestrogênicas visam normalmente o tratamento do câncer de mama positivo para receptores estrogênicos (ou nódulos benignos em crescimento) e consistem no uso de: ● ● moduladores seletivos dos receptores de estrogênio (SERM)supressores de receptores de estrogênio ● inibidores da aromatase
Muitas das neoplasias de mama são dependentes de estrógeno para o seu crescimento continuado. Privar o tumor deste estímulo é um mecanismo conhecido de tratar esta doença.
É mais comum como adjuvante, após a cirurgia e anatomopatológico indicando receptores de estrógeno na amostra.
MODULADORES SELETIVOS DOS RECEPTORES DE ESTROGÊNIO
Fármacos: Tamoxifeno, Raloxifeno, Toremifeno MA: mama e endométrio. Exercem ações tecido-específicas: atuam como agonistas em ossos, cérebro e fígado e antagonistas em ● Tamoxifeno: induz proliferação endometrial. Efeitos adversos: fogachos, corrimento vaginal, irritação, osteopenia e osteoporose, fraturas patológicas, catarata. Risco de câncer de endométrio e fenômenos tromboembólicos. Usos: tratamento hormonal do câncer de mama ER-positivos
SUPRESSORES DE RECEPTORES DE ESTROGÊNIO
ANTAGONISTAS PUROS DE RECEPTORES DE ESTROGÊNIO
Fulvestranto (Faslodex® - IM- 250 mg 1 x a cada 28 dias): liga-se e bloqueia o receptor celular de estrógeno, causando degradação da proteína deste receptor, com consequente inibição da sinalização intracelular. Bloqueia a ação trófica do estrogênio sem ter atividade agonista parcial. ● ● Apresenta 100 x mais a Uso: Câncer de mama resistente ao tamoxifeno/SERNS.finidade que o tamoxifeno por receptores estrogênicos. ● Efeitos adversos: fogachos, náusea, astenia, cefaleia, dor no local de aplicação. Moduladores Seletivos e supressores dos Receptores de Estrogênio
INIBIDORES DA SÍNTESE DE ESTRÓGENOS/AROMATASE
Fármacos: formestano e exemestano (esteroidais) e anastrozol, letrozol e vorosol (não esteroidais). MA: Inibidores da aromatase A aromatase é uma enzima pertencente à família dos citocromo P450, altamente expressa na placenta, células da granulosa dos folículos ovarianos e em tecidos não glandulares, incluindo gordura subcutânea, músculo, fígado, cérebro, tecido mamário normal e tumoral. Age catalisando a conversão de androstenediona em estrona e de testosterona em estradiol. No período pós-menopausa, representa 95% da fonte de produção estrogênica, principalmente da conversão no tecido adiposo subcutâneo.
Efeitos utilizados na prática clínica atual são os de terceira geração: anastrozol e letrozol (tipo 2); e o examestano (tipo adversos: dores musculoesqueléticas, artralgias, fraturas ósseas, sintomas de menopausa. Os mais
