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RESPOSTAS CELULARES AO ESTRESSE E AOS ESTÍMULOS TÓXICOS –
ADAPTAÇÃO
VISÃO GERAL
A célula normal é confinada a uma faixa razoavelmente estreita de função e estrutura por seu estado de metabolismo, diferenciação e especialização; por limitações das células vizinhas; e pela disponibilidade de substratos metabólicos. No entanto, ela é capaz de dar conta das demandas fisiológicas, mantendo um estado normal chamado de homeostasia. As adaptações são respostas estruturais e funcionais reversíveis, a estresses fisiológicos mais excessivos e a alguns estímulos patológicos, durante os quais estados constantes novos, porém alterados, são alcançados, permitindo que a célula sobreviva e continue a funcionar. A resposta adaptativa pode consistir em um aumento no tamanho das células (hipertrofia) e da atividade funcional, um aumento do número de células (hiperplasia), uma diminuição do tamanho e da atividade metabólica das células (atrofia) ou uma mudança do fenótipo das células (metaplasia). Quando o estresse é eliminado, a célula pode retornar a seu estado original, sem ter sofrido qualquer consequência danosa.
Se os limites da resposta adaptativa forem ultrapassados ou se as células forem expostas a agentes lesivos ou estresse, privadas de nutrientes essenciais, ou ficarem comprometidas por mutações que afetam os constituintes celulares essenciais, sobrevém uma sequência de eventos, chamada lesão celular. A lesão celular é reversível até um certo ponto, mas se o estímulo persistir ou for intenso o suficiente desde o início, a célula sofre lesão irreversível e, finalmente, morte celular. Adaptação, lesão reversível e morte celular podem ser os estágios de uma debilidade progressiva que sucede os diferentes tipos de insultos. Por exemplo, em resposta a cargas hemodinâmicas aumentadas, o músculo cardíaco torna -se aumentado, uma forma de adaptação, podendo sofrer lesão.
ADAPTAÇÕES DO CRESCIMENTO E DIFERENCIAÇÃO CELULARES
As adaptações são alterações reversíveis em tamanho, número, fenótipo, atividade metabólica ou funções das células, em resposta a alterações do seu
ambiente. Tais adaptações podem assumir várias formas distintas podendo apresentar-se como HIPERTROFIA, HIPERPLASIA, ATROFIA E METAPLASIA. HIPERTROFIA A hipertrofia é um aumento do tamanho das células que resulta em aumento do tamanho do órgão. Ocorre em células com baixo potencial regenerativo. O órgão hipertrofiado não possui novas células, apenas células maiores. O tamanho aumentado das células é devido à síntese de mais componentes estruturais das células. Células capazes de divisão podem responder ao estresse submetendo-se a ambas, hiperplasia e hipertrofia, enquanto em células que não se dividem (p. ex., fibras miocárdicas) o aumento da massa tecidual é devido à hipertrofia. Em muitos órgãos, hipertrofia e hiperplasia coexistem, contribuindo para o aumento do tamanho. A hipertrofia pode ser fisiológica ou patológica e é causada pelo aumento da demanda funcional ou por estimulação de hormônios e fatores de crescimento. As células musculares estriadas da musculatura esquelética e do coração possuem capacidade limitada de divisão e respondem ao aumento da demanda metabólica sofrendo principalmente hipertrofia. O estímulo mais comum para a hipertrofia do músculo é o aumento da carga de trabalho. Por exemplo, os músculos definidos dos fisiculturistas envolvidos em quantidade de força que cada miócito pode gerar, aumentando assim a força e a capacidade de trabalho do músculo como um todo. “fisioculturismo” resultam do aumento do tamanho das fibras musculares individ uais, em resposta aoaumento da demanda. No coração, o estímulo para a hipertrofia é geralmente uma sobrecarga hemodinâmica crônica, devido ou à hipertensão arterial ou a valvas deficientes. Em ambos tecidos, ascélulas musculares sintetizam mais proteínas e o número de miofilamentos aumenta. Isto aumenta a O massivo crescimento fisiológico do útero durante a gravidez constitui um bom exemplo de aumento do órgão induzido por hormônio, resultante principalmente de hipertrofia das fibras musculares. A hipertrofia celular é estimulada por hormônios estrogênicos que agem nos receptores de estrogênio do músculo liso, resultando em maior síntese de proteínas do músculo liso e em aumento do tamanho celular. Embora a visão tradicional de que, no adulto, os músculos esquelético e cardíaco sejam incapazes de proliferação e, portanto, seu aumento seja inteiramente devido à hipertrofia, há, no momento, evidências de que esses tipos celulares são capazes de alguma proliferação, bem como de repopulação a partir de precursores, além da hipertrofia. MECANISMO DA HIPERTROFIA Hipertrofia é o resultado do aumento de produção das proteínas celulares. Muito do nosso conhecimento sobre a hipertrofia é baseado em estudos do coração. A hipertrofia pode ser induzida por ações conjuntas de sensores mecânicos (que são iniciadas por aumento da carga de trabalho), fatores de crescimento (incluindo TGF-β, fator-1 de crescimento semelhante à insulina [IGF-1], fator de crescimento fibroblástico) e agentes vasoativos (tais como agonistas αadrenérgicos, endotelina-1, e angiotensina II). HIPERPLASIA Hiperplasia é um aumento do número de células em um órgão ou tecido, resultando geralmente em aumento da massa de um órgão ou tecido. Embora hiperplasia e hipertrofia sejam processos diferentes, frequentemente elas ocorrem juntas e podem ser induzidas pelo s mesmos estímulos externos. A
crescimento produzidos por genes virais ou por células infectadas podem estimular a proliferação celular. Outro exemplo é a macrossomia fetal congênita que ocorre em recém - nascidos de mães diabéticas que não fazem tratamento. Nesses fetos ocorre uma hiperplasia das ilhotas de Langherans. OBS.: Uma hiperplasia prostática pode levar a uma hipertrofia da bexiga urinária, pois anatomicamente a posição da próstata está próxima à bexiga. A próstata hiperplasiada comprime a bexiga levando a uma a um quadro de incontinência urinária. Isso leva a uma força, na tentativa de esvaziar a bexiga, causando então um hipertrofia da bexiga. Tecido de granulação no processo de cicatrização é considerada uma hiperplasia patológica.
MECANISMOS DA HIPERPLASIA A hiperplasia é o resultado da proliferação de células maduras induzida por fatores de crescimento e, em alguns casos, pelo surgimento elevado de novas células a partir de células - tronco teciduais. Por exemplo, após hepatectomia parcial, são produzidos no fígado fatores de crescimento que se ligam a receptores nas células sobreviventes e ativam vias de sinalização que estimulam a proliferação celular. Porem, se a capacidade proliferativa das células hepáticas estiver comprometida, como ocorre em algumas for mas de hepatite que causam lesão celular, os hepatócitos podem se regenerar a partir de células -tronco intra- hepáticas. ATROFIA Atrofia é a redução do tamanho de um órgão ou tecido que resulta da diminuição do tamanho e do número de células. A atrofia pode ser fisiológica ou patológica. A atrofia fisiológica é comum durante o desenvolvimento normal. Algumas estruturas embrionárias, como a notocorda e o ducto tireoglosso, sofrem atrofia durante o desenvolvimento fetal. O útero diminui de tamanho logo após o parto, e esta é uma forma de atrofia fisiológica. A atrofia patológica depende da causa básica e pode ser local ou generalizada. As causas comuns de atrofia são:
- Redução da carga de trabalho (atrofia de desuso): Quando um osso fraturado é imobilizado em um cilindro de gesso ou quando um paciente é restrito a repouso completo no leito, rapidamente sobrevém atrofia dos músculos esqueléticos. A redução inicial do tamanho celular é reversível quando a atividade é reiniciada. Com um desuso mais prolongado, as fibras musculares esqueléticas diminuem em número (devido à apoptose), assim como em tamanho; essa atrofia pode ser acompanhada por aumento da reabsorção óssea, levando à osteoporose por desuso.
- Perda da inervação (atrofia por desnervação): O metabolismo e a função normais do músculo esquelético dependem de seu suprimento nervoso. Uma lesão dos nervos leva à atrofia das fibras musculares supridas por esses nervos.
- Diminuição do suprimento sanguíneo: Uma redução do suprimento sanguíneo para um tecido em consequência de doença oclusiva arterial
que se desenvolve lentamente resulta em atrofia do tecido. Na idade adulta avançada, o cérebro sofre atrofia progressiva, principalmente por causa da redução do suprimento sanguíneo causada pela aterosclerose. Isto é chamado de atrofia senil e afeta também o coração. OBS.: A perda de substância do cérebro adelgaça o giro e alarga os sulcos.
- Nutrição inadequada: Uma desnutrição proteico-calórica profunda (marasmo) está associada ao uso do músculo esquelético como fonte de energia, após a depleção de outras fontes de reserva, como o tecido adiposo. Isso resulta em emaciação muscular acentuada (caquexia). A caquexia é observada também em pacientes com doenças inflamatórias crônicas e câncer. Na primeira, a produção excessiva de fator de necrose tumoral (TNF), uma citocina inflamatória, é responsável pela perda de apetite e depleção lipídica, culminando em atrofia muscular.
- Perda de estimulação endócrina: Muitos tecidos que respondem a hormônios, como a mama e os órgãos reprodutores, dependem da estimulação endócrina para função e metabolismo normais. A perda de estimulação estrogênica após a menopausa resulta em atrofia fisiológica do endométrio, epitélio vaginal e mama. OBS.: O uso de corticosteroides em excesso pode causar atrofia da suprarrenal.
- Pressão: A compressão tecidual por qualquer período de tempo pode causar atrofia. Um tumor benigno em crescimento pode causar atrofia nos tecidos saudáveis circundantes. A atrofia nesse contexto é provavelmente o resultado de alterações isquêmicas causadas por comprometimento do suprimento sanguíneo pela pressão exercida da massa em expansão. As alterações celulares fundamentais associadas com a atrofia são idênticas em todos esses contextos. A resposta inicial é uma diminuição do tamanho da célula e das organelas, o que reduz as necessidades metabólicas da célula o suficiente para permitir sua sobrevivência. No músculo atrófico, as células contêm menos mitocôndrias e miofilamentos e uma menor quantidade de retículo endoplasmático granular. Ao restabelecer a proporção entre a demanda metabólica da célula e menores níveis de suprimento sanguíneo, nutrição ou estimulação trófica, um novo equilíbrio é alcançado. No início do processo atrófico, as células têm sua função diminuída, mas não estão mortas. No entanto, a atrofia causada por redução gradual do suprimento sanguíneo pode progredir até o ponto no qual as células são lesadas de modo irreversível e morrem, frequentemente por apoptose. A morte celular por apoptose contribui para a atrofia de órgãos endócrinos após retirada hormonal. MECANISMOS DA ATROFIA A atrofia resulta da diminuição da síntese proteica e do aumento da degradação das proteínas nas células. A síntese de proteínas diminui em função da atividade metabólica reduzida. A degradação das proteínas celulares ocorre principalmente pela via ubiquitina-p roteassoma. O desuso e a deficiência de nutrientes podem ativar as ligases de ubiquitina, que ligam o pequeno peptídeo ubiquitina às proteínas celulares, tornando-as alvo para a degradação nos proteassomas. Acredita-se que essa via também seja responsável pela proteólise acelerada observada em várias condições catabólicas, incluindo a caquexia do câncer. Em muitas situações, a atrofia é também acompanhada por aumento da autofagia, com aumento do número de vacúolos autofágicos. A autofagia
A metaplasia do tecido conjuntivo é a formação de cartilagem, osso ou tecido adiposo (tecidos mesenquimais) em tecidos que normalmente não contêm esses elementos. Por exemplo, a formação de osso no músculo, designada miosite ossificante, ocorre ocasionalmente após uma hemorragia intramuscular. Esse tipo de metaplasia é interpretado menos claramente como uma resposta adaptativa e pode ser o resultado de uma lesão celular ou tecidual. MECANISMOS DA METAPLASIA A metaplasia não resulta de uma alteração no fenótipo de um tipo celular já diferenciado; em vez disso, ela é resultado de uma reprogramação de células- tronco que sabidamente existem em tecidos normais ou de células mesenquimais indiferenciadas presentes no tecido conjuntivo. Em uma alteração metaplásica, essas células precursoras diferenciam-se ao longo de uma nova via. A diferenciação de células-tronco para uma linhagem em particular é causada por sinais gerados por citocinas, fatores de crescimento e componentes da matriz extracelular no ambiente das células. Esses estímulos externos promovem a expressão de genes que direcionam as células para uma via específica de diferenciação. No caso da deficiência ou excesso de vitamina A, sabe-se que o ácido retinoico regula diretamente a transcrição do gene através de receptores retinoides nucleares, os quais podem influenciar a diferenciação de progenitores derivados de células-tronco no tecido. Desconhece -se como outros estímulos externos causam metaplasia, mas é claro que, de algum modo, eles também alteram a atividade dos fatores de transcrição que regulam a diferenciação. VISÃO GERAL DA LESÃO E MORTE CELULAR A lesão celular ocorre quando as células são estressadas tão excessivamente que não são mais capazes de se adaptar ou quando são expostas a agentes lesivos à sua natureza ou são prejudicadas por anomalias intrínsecas. A lesão pode progredir de um estágio reversível e culminar em morte celular. LESÃO CELULAR REVERSÍVEL Nos estágios iniciais ou nas formas leves de lesão, as alterações morfológicas e funcionais são reversíveis, se o estímulo nocivo for removido. Os principais marcos da lesão reversível são a redução da fosforilação oxidativa, com consequentes depleção do armazenamento de energia na forma de trifosfato de adenosina (ATP) e tumefação celular causada por alterações da concentração de íons e influxo de água. Além disso, várias organelas intracelulares, como mitocôndrias e o citoesqueleto, podem mostrar alterações. MORTE CELULAR Com a persistência do dano, a lesão torna-se irreversível e com o tempo a célula não pode se recuperar e morre. Existem dois principais tipos de morte celular, a necrose e a apoptose, diferentes em sua morfologia, mecanismos e papéis na fisiologia e na doença. Quando o dano às membranas é acentuado, as enzimas lisossômicas extravasam para o citoplasma e digerem a célula, e o conteúdo celular escapa, resultando em necrose. Em situações em que o DNA ou as proteínas celulares são lesados de modo irreparável, a célula se suicida por apoptose, uma forma de morte celular caracterizada pela dissolução nuclear, fragmentação da célula sem perda da integridade da membrana, e rápida remoção dos restos celulares. Enquanto a necrose é sempre um processo patológico, a apoptose auxilia muitas funções normais e não é, necessariamente, associada à lesão celular. Algumas vezes a morte celular é também o resultado final da autofagia. Embora seja mais fácil entender essas vias de morte celular discutindo -as separadamente, existem muitas conexões
entre elas. A apoptose e a necrose são observadas em resposta às mesmas influências adversas, como a isquemia, talvez em diferentes estágios. A apoptose pode progredir para necrose, e a morte celular, durante a autofagia, pode mostrar muitas das características da apoptose. DANOS AO DNA E ÀS PROTEINAS As células possuem mecanismos que reparam as lesões ao DNA, porém se o dano é muito grave para ser corrigida (p. ex., após exposição do DNA a drogas nocivas, radiação ou estresse oxidativo), a célula inicia um programa de suicídio que resulta em morte por apoptose. Uma reação semelhante é iniciada por proteínas impropriamente dobradas, as quais podem ser resultantes de mutações herdadas ou desencadeadores externos, como os radicais livres. APOPTOSE A apoptose é uma via de morte celular induzida por um programa de suicídio estrita mente regulado no qual as células destinadas a morrer ativam enzimas que degradam seu próprio DNA e as proteínas nucleares e citoplasmáticas. As células apoptóticas se quebram em fragmentos, chamados corpos apoptóticos, que contêm porções do citoplasma e núcleo. As membranas plasmáticas da célula apoptótica e seus corpos apoptóticos permanecem intactos, mas sua estrutura é alterada de tal maneira que a célula e seus fragmentos tornam-se alvos “atraentes” para os fagócitos. As células mortas e seus fragmentos são rapidamente devorados, antes que seus conteúdos extravasem, e desse modo a morte celular por esta via não inicia uma resposta inflamatória no hospedeiro. Esse processo foi reconhecido em 1972 pela aparência morfológica distintiva dos fragmentos envoltos por membrana derivados das células e é denominado segundo o termo grego “cair fora”. Foi prontamente considerado ser um mecanismo exclusivo de mortecelular, diferente da necrose, que é caracterizada pela perda da integridade da membrana, digestão enzimática da célula, extravasamento dos conteúdos celulares e, frequentemente, uma reação do hospedeiro. No entanto, em algumas vezes, apoptose e necrose coexistem e a apoptose induzida por alguns estímulos patológicos pode progredir para a necrose. CAUSAS DE APOPTOSE A apoptose ocorre normalmente durante o desenvolvimento e por toda a vida, e é destinada a eliminar células envelhecidas ou potencialmente perigosas e indesejáveis. É também um evento patológico quando células doentes são lesadas de modo irreparável e são eliminadas. APOPTOSE EM SITUAÇÕES FISIOLÓGICAS A morte por apoptose é um fenômeno normal que funciona para eliminar as células que não são mais necessárias e para manter, nos tecidos, um número constante das várias populações celulares. É importante nas seguintes situações fisiológicas:
- Destruição programada de células durante a embriogênese, que inclui implantação, tempos definidos, durante o desenvolvimento de um organismo. Apoptose é um termo genérico para esse padrão de morte celular, a despeito do contexto, mas frequentemente é usada. organogênese, involução do desenvolvimento e metamorfose. O termo “morte celular programada” foi criado originalmente para denotar a morte de tipos celulares específicos, em alternadamente com “morte celular programada”.
- Involução de tecidos hormônios-dependentes sob privação de hormônio, tal como a célula endometrial que se desprende durante o ciclo
eoplasia significa
“novo crescimento”, e
um novo crescimento
é denominado de
neoplasma. O termo
Neoplasia significa “novo crescimento”, e um novo crescimento é denominado
de neoplasma. O termo tumor foi originalmente aplicado ao edema causado
pela inflamação, mas o uso não neoplásico de tumor praticamente desapareceu; portanto, o termo atualmente se iguala a neoplasma.
Neoplasia significa “novo crescimento”, e um novo crescimento é denominado de neoplasma. O termo DIFERENCIAÇÃO E ANAPLASIA O termo diferenciação refere-se à extensão com que as células do parênquima neoplásico lembram as células parenquimatosas normais correspondentes, tanto morfológica quanto funcionalmente; a falta de diferenciação é denominada anaplasia. Em geral, os tumores benignos são bem diferenciados. A célula neoplásica em um tumor adiposo benigno – um lipoma – lembra tanto a célula normal que pode ser impossível reconhecê-lo como um tumor através da análise microscópica das células individuais. Somente o crescimento de tais células formando uma massa distinta revela a natureza neoplásica da lesão. Pode -se chegar tão perto da árvore que não se enxerga mais a floresta. Em tumores bem diferenciados benignos, as mitoses são extremamente reduzidas em número e apresentam configuração normal. Neoplasmas malignos que são compostos por células pouco diferenciadas são denominados anaplásicos. A falta de diferenciação, ou anaplasia, é considerada uma marca registrada da malignidade. O termo diferenciados, as células-filhas derivadas dessas “células-tronco cancerosas” retém a capacidade de diferenciação, enquanto em tumores pouco diferenciados tal capacidade se perde. anaplasia significa, literalmente, “transformar-se para trás”, indicando uma reversão da diferenciação paraum nível mais primitivo. Acredita-se, contudo, que a maioria dos cânceres não representa uma “diferenciação reversa” das células normais maduras, mas, de fato, surgem de células menos maduras com propriedades “semelhantes à célulastronco”, tais como as células-tronco teciduais. Em tumores bem A falta de diferenciação, ou anaplasia, frequentemente está associada a muitas outras alterações morfológicas.
- Pleomorfismo: Tanto as células quanto os núcleos mostram, caracteristicamente, um pleomorfismo – uma variação no tamanho e na forma. Portanto, as células dentro do mesmo tumor não são uniformes, mas variam desde grandes células, muitas vezes maiores do que suas vizinhas, até células extremamente pequenas e de aspecto primitivo.
- Morfologia nuclear anormal: Caracteristicamente, o núcleo contém cromatina abundante e se cora fortemente (hipercromático). Os núcleos são desproporcionalmente grandes em comparação com a célula, e a razão núcleo-citoplasma pode chegar a 1:1, em vez da relação normal de 1:4 ou 1:6. A forma do núcleo é variável e frequentemente irregular, e a cromatina, comumente, está grosseiramente agrupada e distribuída pela membrana nuclear. Normalmente, grandes nucléolos estão presentes nesses núcleos.
- Mitoses: Quando comparados a tumores benignos e a alguns neoplasmas malignos bem diferenciados, os tumores indiferenciados usualmente possuem grande número de mitoses, refletindo a maior atividade proliferativa das células parenquimatosas. A presença de mitoses, contudo, não indica, necessariamente, que um tumor seja maligno ou que o tecido seja neoplásico. Muitos tecidos normais exibindo rápida renovação, como a medula óssea, apresentam numerosas mitoses, sendo que proliferações não neoplásicas, como as hiperplasias, também contêm muitas células em mitose. Mais importante como característica morfológica de malignidade são as figuras mitóticas atípicas, bizarras e, algumas vezes, produzindo fusos tripolares, quadripolares ou multipolares.
- Perda de polaridade: Além das anormalidades citológicas, a orientação das células anaplásicas é marcantemente alterada (i.e., elas perdem a polaridade normal). Lençóis ou grandes massas de células tumorais crescem de maneira anárquica e desorganizada. DISPLASIA O termo displasia literalmente significa crescimento desordenado. A displasia com frequência ocorre no epitélio metaplásico, mas nem todo epitélio metaplásico também é displásico. A displasia pode ser encontrada principalmente em epitélios, e é caracterizada por uma constelação de alterações que incluem a perda da uniformidade das células individuais, assim como a perda de sua orientação arquitetônica. As células displásicas exibem pleomorfismo considerável e frequentemente contêm núcleos hipercromáticos grandes com uma grande razão núcleo-citoplasma. A arquitetura do tecido pode ser desorde nada. Por exemplo, no epitélio escamoso, a maturação progressiva usual das células altas pertencentes à camada basal em células escamosas achatadas da superfície pode ser perdida e substituída por uma mistura de células escuras, de aspecto basal, por todo o epitélio. As figuras mitóticas são mais abundantes do que o normal, apesar de, quase invariavelmente, elas apresentaram uma configuração normal. Contudo, frequentemente, as mitoses aparecem em localizações anormais dentro do epitélio. Por exemplo, no epitélio escamoso estratificado displásico, as mitoses não estão confinadas à camada basal, pelo contrário, podem aparecer em todos os níveis, inclusive nas células da superfície. Quando as alterações displásicas são marcantes e envolvem toda a espessura do epitélio, porém a lesão permanece confinada pela membrana basal, ela é considerada como um neoplasma pré-invasivo e é denominada carcinoma in situ. Uma vez que as células tumorais tenham rompido a membrana basal, diz-se que o tumor é
