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RESOLUÇÃO-RDC No^ - 14, DE 31 DE MARÇO DE 2010
DOU Nº 63, 5 de abril de 2010
Dispõe sobre o registro de medicamentos fitoterápicos. A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da atribuição que lhe confere o art. 11, inciso IV, do Regulamento aprovado pelo Decreto n° 3.029, de 16 de abril de 1999, e tendo em vista o disposto no inciso II e nos parágrafos 1° e 3° do art. 54 do Regimento Interno aprovado nos termos do Anexo I da Portaria n° 354 da ANVISA, de 11 de agosto de 2006, republicada no DOU de 21 de agosto de 2006, em reunião realizada em 29 de março de 2010, adota a seguinte Resolução de Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente, determino a sua publicação:
CAPÍTULO I DAS DISPOSIÇÕES INICIAIS Seção I Objetivo Art. 1° Esta Resolução possui o objetivo de estabelecer os requisitos mínimos para o registro de medicamentos fitoterápicos. § 1º São considerados medicamentos fitoterápicos os obtidos com emprego exclusivo de matérias-primas ativas vegetais, cuja eficácia e segurança são validadas por meio de levantamentos etnofarmacológicos, de utilização, documentações tecnocientíficas ou evidências clínicas. § 2º Os medicamentos fitoterápicos são caracterizados pelo conhecimento da eficácia e dos riscos de seu uso, assim como pela reprodutibilidade e constância de sua qualidade. § 3º Não se considera medicamento fitoterápico aquele que inclui na sua composição substâncias ativas isoladas, sintéticas ou naturais, nem as associações dessas com extratos vegetais.
Seção II Definições Art. 2º Para efeito desta Resolução são adotadas as seguintes definições: I - algas: seres vivos eucarióticos autotróficos que sintetizam clorofila; II - CBPFC: Certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle; III - derivado vegetal: produto da extração da planta medicinal in natura ou da droga vegetal, podendo ocorrer na forma de extrato, tintura, alcoolatura, óleo fixo e volátil, cera, exsudato e outros; IV - doença de baixa gravidade: doença auto-limitante, de evolução benigna, que pode ser tratada sem acompanhamento médico; V - droga vegetal: planta medicinal, ou suas partes, que contenham as substâncias, ou classes de substâncias, responsáveis pela ação terapêutica, após processos de coleta, estabilização, quando aplicável, e secagem, podendo estar na forma íntegra, rasurada, triturada ou pulverizada; VI - espécie: Gênero + epíteto específico; VII - estudo etno-orientado: coleta de informações acerca do uso de plantas medicinais baseada em aspectos etnológicos do grupo humano que as utiliza; VIII - excipiente: substância adicionada ao medicamento com a finalidade de prevenir alterações, corrigir e/ou melhorar as características organolépticas, biofarmacotécnicas e tecnológicas do medicamento; IX - fitocomplexo: substâncias originadas no metabolismo primário e/ou secundário responsáveis, em conjunto, pelos efeitos biológicos de uma planta medicinal ou de seus derivados; X - fungos multicelulares: seres vivos eucarióticos multinucleados que não sintetizam clorofila, não armazenam amido como substância de reserva e, em sua maioria, não tem celulose na parede celular; XI - marcador: composto ou classe de compostos químicos (ex: alcalóides, flavonóides, ácidos graxos, etc.) presentes na matéria prima vegetal, preferencialmente tendo correlação com o efeito terapêutico, que é utilizado como referência no controle da qualidade da matéria-prima vegetal e do medicamento fitoterápico; XII - matéria-prima vegetal: compreende a planta medicinal, a droga vegetal ou o derivado vegetal; XIII - nomenclatura botânica: espécie; XIV - nomenclatura botânica completa: espécie, autor do binômio, variedade, quando aplicável, e família; XV - perfil cromatográfico: padrão cromatográfico de constituintes característicos, obtido em condições definidas, que possibilite a identificação da espécie vegetal em estudo e a diferenciação de outras espécies; XVI - planta medicinal: espécie vegetal, cultivada ou não, utilizada com propósitos terapêuticos; XVII - prospecção fitoquímica: testes de triagem, qualitativos ou semiquantitativos, que utilizam reagentes de detecção específicos para evidenciar a presença de grupos funcionais característicos na matéria-prima vegetal e que auxiliam na identificação da espécie vegetal e a diferenciação de outras espécies; e XVIII - relação "droga vegetal: derivado vegetal": expressão que define a relação entre uma quantidade de droga vegetal e a respectiva quantidade de derivado vegetal obtida. O valor é dado como um primeiro número, fixo ou na forma de um intervalo, correspondente à quantidade de droga utilizada, seguido de dois pontos (:) e, depois desses, o número correspondente à quantidade obtida de derivado vegetal.
CAPÍTULO II DO REGISTRO DE PRODUTOS NACIONAIS
Seção I Medidas Antecedentes Art. 3º A empresa deverá notificar a produção de lotes-piloto de acordo com o "Guia para a notificação de lotes-piloto de medicamentos", publicado pela ANVISA na IN 06, de 18 de abril de 2007, ou suas atualizações. Parágrafo único. O disposto no caput do artigo não se aplica aos produtos importados.
Seção II Documentação Art. 4º Todos os documentos deverão ser encaminhados em via impressa, assinada na folha final e rubricada em todas as folhas pelo responsável técnico da empresa, juntamente a uma cópia em mídia eletrônica, com arquivos em formato aceito pela ANVISA. Art. 5º Toda a documentação deverá ser apresentada em idioma português, indicando a documentação original, quando se tratar de tradução. Art. 6º A empresa deverá protocolar um processo para cada medicamento fitoterápico, com relatórios separados para cada forma farmacêutica, apresentando os seguintes documentos: I - formulários de petição (FP); II - via original do comprovante de recolhimento da taxa de fiscalização de vigilância sanitária, ou isenção, quando for o caso; III - cópia da licença de funcionamento da empresa (alvará sanitário), atualizada, ou protocolo da solicitação da renovação da referida licença; IV - cópia do Certificado de Responsabilidade Técnica (CRT), atualizado, emitido pelo Conselho Regional de Farmácia; V - cópia do protocolo da notificação da produção de lotespiloto; VI - cópia do CBPFC, atualizado, emitido pela ANVISA para a linha de produção na qual o medicamento fitoterápico será fabricado; e VII - relatório técnico.
Seção III Relatório Técnico Art. 7º O relatório técnico deve conter as seguintes informações: I - nomenclatura botânica completa; II - parte da planta utilizada; III - layout de bula, rótulo e embalagem, conforme legislação vigente; IV - documentação referente a cada local de fabricação, caso a empresa solicite o registro em mais de um local de fabricação; V - dados de produção; VI - controle de qualidade; e VII - dados sobre segurança e eficácia.
Seção IV Relatório de Produção e Controle de Qualidade Art. 8º O relatório de produção deve conter as seguintes informações: I - forma farmacêutica; II - descrição detalhada da fórmula conforme a Denominação Comum Brasileira (DCB) ou, em sua ausência, a Denominação Comum Internacional (DCI) ou a denominação utilizada no Chemical Abstracts Service (CAS); III - descrição da quantidade de cada componente expresso no Sistema Internacional de unidades (SI) por unidade farmacotécnica, indicando sua função na fórmula; IV - tamanhos mínimo e máximo dos lotes industriais a serem produzidos; V - descrição de todas as etapas do processo de produção, contemplando os equipamentos utilizados; VI - metodologia de controle do processo produtivo; e VII - descrição dos critérios de identificação do lote industrial.
Art.9º O relatório de controle de qualidade deve apresentar as seguintes informações gerais: I - controle da Encefalopatia Espongiforme Transmissível (EET) de acordo com a legislação vigente; II - resultados do estudo de estabilidade acelerada de três lotes-piloto, acompanhados dos estudos de estabilidade de longa duração em andamento, ou estudos de estabilidade de longa duração já concluídos, todos de acordo com o "Guia para a realização de estudos de estabilidade de medicamentos" publicado pela ANVISA na RE 01, de 29 de julho de 2005, ou suas atualizações; e III - referências farmacopeicas consultadas e reconhecidas pela ANVISA, de acordo com a legislação vigente. Parágrafo único. Quando não forem utilizadas referências farmacopeicas reconhecidas pela ANVISA, deve ser apresentada descrição detalhada de todas as metodologias utilizadas no controle de qualidade, com métodos analíticos validados de acordo com o "Guia de validação de métodos analíticos e bioanalíticos" publicado pela ANVISA na RE 899, de 29 de maio de 2003, ou suas atualizações, indicando a fonte de desenvolvimento.
Art. 10. Quando a empresa fabricante do medicamento fitoterápico for também produtora do derivado vegetal, ou quando a droga vegetal for empregada como ativo no medicamento fitoterápico, conforme previsto no artigo 34, deve ser apresentado laudo de análise da droga vegetal, indicando o método utilizado, especificação e resultados obtidos para um lote dos ensaios abaixo descritos. I - testes de autenticidade, caracterização organoléptica, identificação macroscópica e microscópica;
Art. 14. Os testes referentes ao controle da qualidade do medicamento fitoterápico, quando terceirizados, deverão ser executados em laboratórios certificados em Boas Práticas Laboratoriais (BPL) e/ou por empresas fabricantes de medicamentos que tenham CBPFC.
Seção V Relatório de Eficácia e Segurança Art. 15. O relatório técnico deve conter informações sobre segurança e eficácia comprovadas por uma das opções: I - pontuação em literatura técnico-científica; II - ensaios pré-clínicos e clínicos de segurança e eficácia; III - tradicionalidade de uso; ou IV - presença na "Lista de medicamentos fitoterápicos de registro simplificado", publicada pela ANVISA na IN 5, de 11 de dezembro de 2008, ou suas atualizações.
Art. 16. A pontuação em literatura deverá ser comprovada pela apresentação de, no mínimo, seis pontos em estudos referenciados na "Lista de referências bibliográficas para avaliação de segurança e eficácia de medicamentos fitoterápicos", publicada pela ANVISA, conferidos de acordo com a escala descrita a seguir: I - três pontos a cada inclusão em obra relacionada no Grupo A; II - dois pontos a cada inclusão em obra relacionada no Grupo B; III - um ponto a cada inclusão em obra relacionada no Grupo C; e IV - meio ponto a cada inclusão em publicação técnicocientífica indexada, brasileira e/ou internacional, que contenha informações relativas à segurança de uso e às indicações terapêuticas propostas. § 1o A comprovação de eficácia deverá ser feita para cada indicação terapêutica solicitada. § 2o Quando a comprovação da segurança e eficácia for feita pontuando apenas com referências da "Lista de referências bibliográficas para avaliação de segurança e eficácia de medicamentos fitoterápicos", pelo menos uma referência deve compreender informações de estudos em seres humanos. § 3o No mínimo 50% da pontuação obtida conforme o inciso IV deverá originar-se de informações de estudos em seres humanos. § 4o Quando uma referência apenas remete à informação de outra já pontuada, será considerada apenas a pontuação da referência já citada e pontuada.
Art. 17. Os ensaios pré-clínicos e clínicos de segurança e eficácia deverão ser realizados conforme os seguintes parâmetros: I - quando não existirem estudos que comprovem a segurança pré-clínica, os mesmos deverão ser realizados seguindo, como parâmetro mínimo, o "Guia para a realização de estudos de toxicidade pré-clínica de fitoterápicos" publicado pela ANVISA na RE 90, de 16 de março de 2004, ou suas atualizações; e II - os ensaios clínicos deverão seguir as Boas Práticas de Pesquisa Clínica (BPPC) e as normas vigentes para realização de pesquisa clínica.
Art. 18. A tradicionalidade de uso deverá ser comprovada por meio de estudo etnofarmacológico, ou etno-orientado de utilização, documentações técnico-científicas, como a Farmacopéia Brasileira, ou outras publicações, que serão avaliadas conforme os seguintes critérios: I - indicação de uso episódico ou para curtos períodos de tempo; II - indicação para doenças de baixa gravidade; III - coerência das indicações terapêuticas propostas com as comprovadas pelo uso tradicional; IV - ausência de risco tóxico ao usuário; V - ausência de grupos ou substâncias químicas tóxicas, ou presentes dentro de limites comprovadamente seguros; e VI - comprovação de continuidade de uso seguro por período igual ou superior a 20 anos. Parágrafo único. Para os medicamentos fitoterápicos que comprovarem segurança e eficácia por tradicionalidade de uso, deve ser inserida a seguinte frase na bula, embalagem e material publicitário: "Medicamento registrado com base no uso tradicional, não sendo recomendado seu uso por período prolongado".
Art. 19. Quando a comprovação da segurança e eficácia for efetuada por meio da "Lista de medicamentos fitoterápicos de registro simplificado", publicada pela ANVISA na IN 5, de 11 de dezembro de 2008, ou suas atualizações, o solicitante deve seguir integralmente as especificações ali definidas: parte usada, padronização/marcador, formas de uso, indicações/ações terapêuticas, dose diária, via de administração, concentração da forma farmacêutica, quando descrita, e restrição de uso. Parágrafo único. Poderão ser formuladas outras formas farmacêuticas, na mesma via de administração, desde que sejam apresentados os cálculos de equivalência de doses entre as formas extrativas e as formas farmacêuticas propostas.
Art. 20. Para o registro/renovação de associações todos os dados de segurança e eficácia deverão ser apresentados para a associação, não sendo aceitas informações para cada espécie vegetal em separado.
CAPÍTULO III DO REGISTRO DE PRODUTOS IMPORTADOS
Art. 21. Os fabricantes ou seus representantes que pretenderem comercializar medicamentos fitoterápicos produzidos em território estrangeiro, além de cumprir os requisitos dessa Resolução referentes à fabricação nacional, terão que apresentar: I - autorização da empresa fabricante para o registro, representação comercial e uso da marca no Brasil, quando aplicável; II - cópia do CBPFC emitido pela ANVISA para a empresa fabricante, atualizado, por linha de produção; III - cópia do CBPFC emitido pela ANVISA ou do protocolo do pedido de inspeção para este fim, para a linha de produção da empresa requerente do registro, quando se tratar de importação de produto a granel ou em sua embalagem primária; IV - laudo de análise com especificação e referência bibliográfica, ou descrição de metodologia de controle da qualidade físico- química, química, microbiológica e biológica que o importador realizará, de acordo com a forma farmacêutica e apresentação: produto acabado, a granel ou na embalagem primária; e V - comprovação do registro do produto, emitida pelo órgão responsável pela vigilância sanitária do país de origem. § 1º Na impossibilidade, deverá ser apresentada comprovação de comercialização, emitida pela autoridade sanitária do país em que seja comercializado, ou autoridade sanitária internacional. § 2º No caso de a ANVISA ainda não ter realizado inspeção na empresa fabricante, será aceito comprovante do pedido de inspeção sanitária à ANVISA, acompanhado de cópia do CBPFC de produtos farmacêuticos por linha de produção, emitido pelo órgão responsável pela vigilância sanitária do país fabricante. § 3º A ANVISA poderá, conforme legislação específica, efetuar a inspeção da empresa fabricante no país ou bloco de origem.
Art. 22. Deve ser enviada à ANVISA cópia dos resultados e da avaliação do teste de estabilidade na embalagem primária de comercialização seguindo o "Guia para a realização de estudos de estabilidade de medicamentos" publicado pela ANVISA na RE 01, de 29 de julho de 2005, ou suas atualizações.
Art. 23. O prazo de validade do produto importado a granel deve ser contado a partir da data de fabricação do produto no exterior, e não da data de embalagem no Brasil, respeitando o prazo de validade registrado na ANVISA.
Art. 24. Todo o material relativo ao produto, tais como os relatórios de produção e controle da qualidade, e as informações contidas em rótulos, bulas e embalagens deve estar em idioma português, atendendo à legislação em vigor.
Art. 25. Os documentos oficiais em idioma estrangeiro, usados para fins de registro, expedidos pelas autoridades sanitárias, deverão ser acompanhados de tradução juramentada na forma da lei.
Art. 26. Havendo necessidade de importar amostras, deve-se solicitar à ANVISA a devida autorização para a importação.
CAPÍTULO IV
DAS ALTERAÇÕES PÓS - REGISTRO
Art. 27. Decorrido o prazo de validade declarado para o medicamento, a empresa deverá protocolar, na forma de complementação de informações ao processo, relatório de resultados e avaliação final do estudo de estabilidade de longa duração dos três lotes apresentados na submissão do registro, de acordo com o cronograma previamente apresentado, assim como a declaração do prazo de validade e cuidados de conservação definitivos, sob pena de configuração de infração sanitária.
Art. 28. As alterações pós-registro devem seguir os procedimentos especificados no "Guia para realização de alterações e inclusões pós-registro de medicamentos fitoterápicos" publicado pela ANVISA na RE 91, de 16 de março de 2004, ou suas atualizações.
CAPÍTULO V
DA RENOVAÇÃO DO REGISTRO
Art. 29. Todas as empresas, no primeiro semestre do último ano do quinquênio de validade do registro já concedido, deverão apresentar à ANVISA os seguintes documentos para efeito de renovação: I - FP devidamente preenchido; II - via original do comprovante de recolhimento da taxa de fiscalização de vigilância sanitária ou de isenção, quando for o caso; III - cópia do CRT, atualizado, emitido pelo Conselho Regional de Farmácia; IV - cópia da licença de funcionamento da empresa (alvará sanitário), atualizada, ou protocolo da solicitação da renovação da referida licença; V - cópia do CBPFC, atualizado, para a linha de produção na qual o produto classificado como medicamento fitoterápico será fabricado; VI - demonstração da existência de um sistema de farmacovigilância na empresa para monitoração de falhas terapêuticas e efeitos colaterais indesejáveis, de acordo com legislação específica; VII - última versão de layout de bula, rótulo e embalagem que acompanha o produto; VIII - listagem que contemple todas as alterações e/ou inclusões pós-registro ocorridas durante o último período de validade do registro do produto, acompanhados de cópia do Diário Oficial da União (DOU), ou na ausência, cópia do(s) protocolo(s) da(s) petição(ões) correspondente(s);
