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aipoproteinemia. acarretando também mudanças farmacoci- néticas relevantes A idade do animal determina variações fisiológicas impor- tantes, que podem levar a mudanças significativas na farrma- cocinética. Assim, os recém-nascidos têm menores níveis de proteinas plasmáticas além da presença de uma proteína de- nominada alfafetoproteína, que não tem a capacidade de se ligar aos medicamentos. Este fato acarretará maior proporção de medicamento livre e, conseguentemente, maior biodispo- nibilidade, podendo causar armento da ação farmacológica ou mesmo do efeito tóxico. Em contrapartida, nos animais idosos há redução do clearance, do volume total de água e da massa muscular v aumento dos depósitos de gordura corporal. Listes fatores em conjunto poderão acarretar aumento do volume de distribuição de medicamentos lipossolúveis e diminuição deste parâmetro farmacocinético de medicamentos hidrossolúveis. Na prenhez, ocorre aumento do volume plasmático da fêmea clambém alteração na concentração plasmática das proteinas, chegando aos niveis de 70 a 80% dos valores normais no final desse período. Estes fatos poderão levar a alterações nas pro- porções das ligações dos medicamentos a estas proteínas, mu dando, consequentemente. os parâmetros farmacocinéticos. A biotransformação de medicamentos catalisados por iso- enzimas do sistema smicrossomal hepáticos (CYP) pode est aumentada (por exemplo, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9) ou diminuída (por exemplo, CYPIA2, CYP2C19) duxante a pre nhez. Portanto, algumas vezes é necessário o ajuste da dose de medicamentos no decorrer desse periodo. Outra variável que tem chamado a atenção nos estudos far macológicos está ligada à cronobiologia, De fato, os ritmos bio- lógicos existentes nas diferentes espécies animais, tais como mudança dos valores de pH estomacal, aumento do peristalt mo intestinal, fluxo sanguíneo hepático e filtração glomerular, podem alterar a farmacocinética Muitos fatores podem afetar as vias de hintransformação de medicamentos, e os mais importantes são divididos em fato- res internos (fisiológicos e patológicos) e externos. Dentre os fatores internos, tem-se a espécie animal, os de ordem genéti- ca, sexo, idade, gravidez e doenças; dentre os externos, tem-se dieta e meio ambiente, Estudos constataram diferenças na biotransformação de me- dicamentos nas diferentes espécies animais. Estas diferenças po- dem ocorrer tanto na fase T como na Il ou em ambas, podendo ser diferenças quantitativas (mesma via metabólica mas diferen- te velocidade de biotransformação) ou qualitativas (diferentes vias metabólicas). O tempo de hipnose induzido pelo hexobar bital ilustra citerenças quantitativas entre as várias espécie: mesma dose deste medicamento causa um tempo de hipnose de, em média, 12 minutos em camundongos, 90 minutos em ratos e 315 minutos em cães. Neste mesmo sentido, a incia-vide deste medicamento se eleva proporcionalmente ao aumento do efeito farmacológico, sendo este de 19 minutos para camundon- gos, 140 minutos para ratos e 260 minutos para cães. Nos exemplos citados, a via oxidativa do hexobarbital varia significativamente entre as diferentes espécies, existindo uma correlação positiva entre o efeito farmacológico deste medica- mento e sua biotransformação. Outro exemplo quantitativo é o da oxifenilbulazona, um anti-inflamatório que é rapidamente biotranstormado em cães (t,, de aproximadamente 30 min) e vagarosamente biotransfor mado em seres humanos (t,, de aproximadamente 3 dias). Exemplo de diferenças qualitativas pode ser o fenol, que é conjugado com o ácido glicurônico e/ou sulfato em proporções diferentes entre as vá: animais, Capítulo 4 / Farmacocinética 43 vY Quadro 4.6 Variações entre espécies e suas respectivas proporções entre a conjugação de fenóis com glicuronídios e sulfatos Conjugação de grupos fenólicos Espécie animal Glicuronídio Sulfato Rato 25 58 Cuslho “6 45 Gato o ez Porco 1D0 [o] Homem 22 Eái Os valores representam a porcentagem excretade am ceda tipo de conjugação. O Quadro 4.6 ilustra cssas dife: as. Assim, com apenas um compasto a ser biotransiormado e somente duas enzimas envolvidas, as diferenças são marcantes Quando na biotransformação de um determinado medica mento estão envolvidas um grande número de reações, as di- ferenças entre as espécies animais podem assumir um maior grau de complexidade. De forma geral, garos têm deficiência em conjugar medica- mentos com glicaronídios, suínos são deficientes na conjugação com sulfato e cães têm deficiência na via do acetato. O conhecimento das rotas preferenciais de biotransformação de um determinado medicamento pode determinar o sucesso de um tratamento ou a intoxicação de um determinado animal, uma vez que para cada reação de biotranstormação existem di- ferenças entre as várias espécies animais pós utilização prolongada, diversos medicamentos po- dem também aumentar a atividade do sistema microssomal hepático. Este fenômeno é definido como indução enzimática microssomal e leva ao aparecimento de tolerância; o exemplo mais conhecido deste fenômeno é a indução enzimática causada pelo uso continuo do fenobarbital sádico (para mais detalhes ver capítulo sobre ação e relação dosc/resposta). ESTUDOS FARMACOCINÉTICOS Os estudos farmacocinéticos empregam várias equações ma- temáticas, algumas das quais estão apresentadas sucintamente no Quadro 4,7, Algumas delas também já oram comentadas ao longo deste capitulo e outras serão brevemente aqui co mentadas Muitos processos envolvidos em farmacocinética podem ser descritos como reações de primeira ordem com relação ao substra to. Isto é, a velocidade das reações é proporcional à quantidade de suhatrato presente. Assim, a eliminação é de primeira ordem quan- do a velucidade de eliminação do medicamento é proporcional à quantidade de substrato presente (Quadro 4.7, Equação 1) Por outro lado. nas reações de cinética de ordem zero a eli- iminação é constante e independe da concentração do agente no organismo (Quadro 4.7, Equação 2). Este processo envolve a interação de um medicamento com uma proteína celular, tal como enzimas catalisadoras do metabolismo, ou transporte ativo que podem estar saturados em altas concentrações. Meia-vida Na cinética de primeira ordem, a constante de velocidade k tem unidade de tempo”, que é difícil de scr visualizada (Quadro 47, Equações 3 € 4). Uma importante propriedade da função 
