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38 copíuios / Farmacocinética ue - Pd " / " , E Oxiação | Y FASE | a FASE || PRODUTOS MEDICAMENTO REDUÇÃO CONJUGADOS HIDRÓLISE Figura 4.4 |ases da bio ransformação de « = Reações de fase | Antes dos comentários sobre as reações de fase I, faz-se ne- cessário algum conhecimento sobre o citocromo P450, com- ponente primordial para a biotransformação de substâncias químicas (medicamento, agentes tóxicos etc.). O citocromo P450 recebeu este nome em 1961 por causa do pigmento (P), que, após estar ligado ao monóxido de carbono, absorvia luz em 450 nm do espectro luminoso. À partir dos me- ados da década de 1960, este pigmento foi associado a enzimas ligadas ao metabolismo de medicamentos e de esteroides. Na década de 1970 foi aventada a possibilidade da existência de pelo menos seis tipos diferentes de enzimas Paso. No início da identificação das enzimas do citocromo P450, a grande dificuldade foi que estas estavam associadas às partes hidrofóbicas da membrana celular, portanto, tornava-se difi- cila purificação e definição do número de proteínas envolvi- das. Porém, com à avanço das técnicas ligadas à purificação do RNAm no início dos anos 1980, foram isolados Os primeiros SDNA codificando as proteinas ligadas ao citocromo P450, e a partir dessas descobertas estas enzimas receberam a identifi- cação com as três letras maiúsculas CYP. Com a evolução das técnicas de biologia molecular, desco- briram-se diferentes isoenzimas CYP, ea comparação entre as sequências de bases do DNA mostrou semelhanças entreas CYP de bactérias quando comparadas com as dos seres humanos, indicando a existência de uma superfamília originária de genes ancestrais comuns com pelo menos trés milhões de anos. Atualmente, existem 270 diferentes famílias de genes codifi- cando as CYP, Exemplificando: os seres humanos apresentam 57 genes codificando as CYP e 33 pseudogenes agrupados em 18 famílias e 42 subfamílias. Cabe ressaltar que este número a cada dia se altera com a descoberta de novas isoenzimas, A nomenclatura proposta para estas isoenzimas é feita le- vando-se em consideração as famílias e subfamílias que codif cam as CYP com base na porcentagem de sequências idênticas de aminoácidos que cada isoenzima possui. Assim, as enzimas com mais de 10% de sequências idênticas pertencem à mes- ma família, que será designada por numeral arábico colocado após as letras CYP (por exemplo, CYP1 e CYP2). Quando a semelhança ultrapassar 55%, as enzimas pertencerão à mes ma subfamília, que será identificada por letras maiúsculas (por exemplo, CYPIA e CYP1B). Pode ocorrer a descoberta deuma segunda enzima com mais de 55% de sequências iguais; para diferenciar esta da primeira, será então colocado um algarismo arábico (por exemplo, CYPIAI e CYP1AZ). À seguir, é dado um exemplo ilustrativo desta nomencla- tura das enzimas do citocromo. A CYP27A, também chamada de esterol 27 hidroxilase, c a CYP27 » chamada de vit. D, 24- hidroxilase, são isvenzimas pertencentes à família CYP27, por terem em sua constituição por volta de 40% das seguências de tedicamentos. aminoácidos iguais. No entanto, cada uma delas pertence a uma subfamília distinta, sendo a Primeira denominada CYP27A ea segunda CYP27P, pois estas duas isoenzimas têm mais de 55% de diferença na sequência de seus aminoácidos. As reações de fase | acontecem, normalmente, no sistema mi crossomal hepático no interior do retículo endoplasmático liso. Estas reações em geral convertem o medicamento original em metabólitos mais polares por oxidação, redução ou hidrólise. Os metabólitos resultantes podem scr mais ativos do que a molécula original (substâncias com estas características são denominadas profármacos ou promedicamentos), menos ativos ou inativos. Um dos processos básicos das reações de fase 1 é a hidro- xilação, que é catalisada por uma das isoenzimas CYP, aqui denominada genericamente citocromo P450, e exige também a nicotinamida-adenina-dinucleotídio-fosfato (NADPH), ani colinamida-adenina-dinucleotídio (NA DH) e oxigênio mo- lecular. Esta via oxidativa, análoga à cadeia de transporte de elétrons que ocorre na mitocôndria, tem como principal com- Pponente uma proteina heme (famílias CYPI, CYP2 e CYP3) gue catalisa a oxidação de medicamentos. Listas enzimas tam. bém são denominadas “oxigenases de função mista” ou, ainda, “mono-oxigenases”. À Figura 4.5 mostra em detalhes esta reação, Assim, tem-se: 1. o medicamento RH, combina com o citocromo P450 no estado oxidado (P450"*+) para formar um complexo medi- camento-citocromo P450 oxidado (RH, -P450*++); O NADPH é formado a partir do NADP pela ação da glicose- 6-fosfato desidrogenase e outras enzimas oxidativas ligadas ao NADP; 3. o complexo medicamento citocromo P450 oxidado (RH, P450**) é convertido em medicamento-citocromo P450*- (RH P450"*, em que Be” oxidado é reduzido a Fe?) pela flavoproteína NADPH-citocromo-redutase, que transfere um próton e dois elétrons a partir do NADPH; 4. o complexo medicamento-citocromo P450* é oxidado por uma molécula de O, e sofre uma reordenação interna; 5. a NADH-citocromo b, redutase (também uma flavoprotei- na) transfere um segundo próton c dois elétrons do NADH. para o cilocromo-b,; 6. o citocromo b, passa então estes redutores para o comple- xo oxigenado medicamento-citocromo-P450, que sofre um rearranjo interno; - 9 complexo finalmente divide-se em uma molécula de medi- camento hidroxilada (RHOII), uma molécula de água três citocromos P450 oxidados livres, que estão prontos para re começar o ciclo com uma nova molécula de medicamento. to a Às reações catalisadas pelas CYP incluem N- e O-desalquila- são, hidroxilação de anel aromático « de cadeia lateral, forma- ção de sulfóxido, N oxidação, N-hidroxilação, desaminação das aminas primárias e secundárias « substituição de um átomo de enxofre por um de oxigênio, como ilustrado na Figura 4.6. 
