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Receptores não ligados à proteína G » RECEPTORES LIGADOS ATIROSINOQUINASE. Estes recep tores estão ligados à ação de vários fatores de crescimento e de hormónios como a insulina. Seu mecanismo de ação é com- plexo e pouco conhecido. Até o momento, parece que operam via quinases que se autofosforilam após a ligação agonista receptor; estas fosforilações promovem a ativação de enzimas, acarretando mudanças celulares. » RECEPTORES QUE REGULAM A TRANSCRIÇÃO DE DNA. Hormônios esteroides e tiroidianos se utilizam destes recepto- res para a produção de respostas celulares, como a transcrição de genes selecionados que produzem proteínas específicas. Estes receptores, diferentes dos anteriores, encontram-se no interior da célula como um constituinte solúvel do citosol ou ão núcleo, apresentando capacidade de ligar-se com grande afinidade à cromatina nuclear. Esse tipo de receptor constitui-se de proteinas que, ao se li- garem ao hormônio, sofrem alteração constitucional que expõe um local de ligação com alta afinidade a determinadas regiões do DNA nuclear, conhecidas como regiões hormônio-respon sivas. Logo após essa ligação, verifica-se aumento na atividade da RNA polimerasc c na produção de RNA mensageiro, com a resposta fisiológica final ocorrendo em um período que varia de horas a dias. = RELAÇÃO DOSE/RESPOSTA Para o melhor entendimento sobre a interação medicamen- to-receptor é necessário quantificar a concentração de um de- terminado medicamento c o efeito biológico que ele causa. Para a grande maioria das substâncias com efeito farmaco- lógico, a intensidade de efeito produzido pelo medicamento em geral depende da quantidade administrada; pode se, portanto, expressar essa relação em Lermos de curva dose-resposta. Essa correlação entre a concentração de medicamento e seu efeito biológico pode ser adaptada ao estudo de receptores, uma vez que, segundo as teorias de Clark c Gaddun, a resposta far- macológica é diretamente proporcional ao número de recep- tores com os quais esse agente efetivamente interage e que o efeito máximo é alcançado quando todos os receptores estão ocupados. O termo agonista, em Farmacologia, indica que uma d terminada substância, ao ligar-se no receptor, produz ativação deste, acarretando efeito farmacológico, em opos antagonismo, que se refere a uma substância que, ao combinar- se com o receptor, não produz ativação deste. A primeira etapa, quando da ligação a receptores específicos e formação de um complexo medicamento receptor, que é re- versível, é governada pela Lei de Ação das Massas, “segundo a qual a uma dada temperatura a velocidade da reação química é diretamente proporcional às massas ativas dos reagentes”. Adaptando esta lei a Lcoria dos receptores tem-se: K 1 (M) + (R) E (MR) K, em que: (M) = Medicamento (R) = Receptor (MR) = Complexo medicamento-receptor 21 Capítulo 3 / Mecanismo de Ação e Relação Dose/Resposta K, = Velocidade de ligação medicamento-receptor K, = Velocidade de dissipação Quando K, =K, tem-se K, (M) (R) = K, (MR), logo K, (MR) Ko (MAR Ea ou = K (MAR o K (MR) Neste caso, a velocidade da ligação medicamento-r diretamente proporcional ao número de receptores e à concen- tração do medicamento. Dessa forma, a ligação medicamento- receptor se assemelha à cinética da ação enzimática dada pela fórmula de Michaelis Menten, sendo K,/K, definido como K ,, que representa a constante de associação, e K ou K,/K, como constante de dissociação. Construindo-se uma curva colocando se na abscissa a con- centração de medicamento e na ordenada % de efeito, a con- centração de medicamento que produz 50% do efeito máximo (EC,,) tem o mesmo valor de K,, portanto, segundo a teoria de Clark, pode-se definir K, como a concentração de um me- dicamento que ocupa 50% dos receptores, sendo esta medida utilizada para determinar a afinidade entre o receptor e o me- dicamento. A equação de Michaelis-Menten pode ser traduzida como: En s6 “EEE; em que: E = % de efeito observado C = Concentração do medicamento Ea — Resposta máxima que pode ser produzido pelo me- dicamento EC. = Concentração de medicamento que produz 50% do efeito máximo A representação gráfica desta equação, tendo % de efeito na ordenada por concentração de medicamento na abscissa, resulta em uma curva hiperbólica típica (Figura 3.3). Os valores de concentração do medicamento, quando Lrans- formados em escala logarítmica, isto é, log da concentração, transformam a hipérbole em uma sigmoide, que apresenta na Eu 100 q— e É E E E S E E E so 9 8 e E) õ o 8 o do 20 30 200 Concentração do medicamento Figura 3.3 Concentração de um medicamento versus % de efeito do medicamento. 
