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Desafios atuais no tratamento do Linfoma de Hodgkin: avanços e perspectivas, Manuais, Projetos, Pesquisas de Biomedicina

Este artigo apresenta informações recentes sobre o linfoma de hodgkin, incluindo desafios na compreensão da biologia da doença e na determinação de tratamentos efetivos e menos tóxicos. O artigo aborda temas como o papel do pet na identificação precoce do prognóstico, o tratamento de doenças locais e a possibilidade de aprimorar o abvd. Além disso, discute-se o tratamento de idosos e grávidas com linfoma de hodgkin.

Tipologia: Manuais, Projetos, Pesquisas

2010

Compartilhado em 22/01/2010

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Linfoma de Hodgkin: aspectos atuais
Hodgkin lymphoma: current issues
Nelson Spector
Review / Revisão
REVISTA BRASILEIRA
DE HEMATOLOGIA
E HEMOTERAPIA
A par dos extraordinários avanços obtidos no tratamento do linfoma de Hodgkin,
diversos desafios persistem na compreensão da biologia da doença, e na determinação
de alternativas que maximizem a eficácia terapêutica e minimizem as toxicidades
imediatas e tardias. O objetivo deste artigo é apresentar informações recentes que têm
relevância imediata para aqueles que cuidam de pacientes com linfoma de Hodgkin
(LH). Rev. Bras. Hematol. Hemoter. 2009;31(Supl. 2):3-6.
Key words: Linfoma de Hodgkin; tratamento; idosos; gravidez.
Prof. Titular de Hematologia, Faculdade de Medicina, UFRJ
Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio de Janeiro – Rio de Janeiro-RJ.
Correspondência: Nelson Spector
E-mail:nelson.spector@gmail.com
Introdução
A par dos extraordinários avanços obtidos no trata-
mento do linfoma de Hodgkin, diversos desafios persistem
na compreensão da biologia da doença e na determinação de
alternativas que maximizem a eficácia terapêutica e minimizem
as toxicidades imediatas e tardias.
O objetivo deste artigo é apresentar informações
recentes que têm relevância imediata para aqueles que cuidam
de pacientes com linfoma de Hodgkin (LH).
O linfoma de Hodgkin com predomínio
infocítico nodular
O linfoma de Hodgkin com predomínio linfocítico
nodular responde por aproximadamente 5% de todos os LH.
O diagnóstico exige confirmação por patologista experi-
mentado, pois no maior estudo já realizado, com 426 pacientes
inicialmente incluídos em 17 países da América do Norte e
Europa, 49% dos casos foram reclassificados após a revisão
histopatológica.1
A doença é localizada e assintomática ao diagnóstico na
maioria dos casos. O curso clínico se caracteriza por altas taxas
de resposta, tendência a recaídas tardias e risco de progressão
histológica para linfoma de grandes células. Estudos recentes
evidenciam que a probabilidade de progressão histológica
atinge 12% em dez anos.2 A sobrevida, após a transformação,
é semelhante à do linfoma difuso de grandes células.
Por este motivo, a abordagem mais conservadora da
doença localizada (watch and wait) não é recomendada. Em
crianças e adolescentes, muitos propõem o tratamento local,
se possível com excisão cirúrgica completa, seguida de
monitoramento clínico. Em adultos, pacientes com doença
em estádio IA podem ser tratados com radioterapia dos
campos envolvidos, seguida de monitoramento clínico. Outra
opção que apresentou bons resultados nestes casos, embora
mais dispendiosa, é o rituximabe. Pacientes com doença em
outros estádios devem ser tratados de forma semelhante às
formas clássicas do LH.
Papel e limitações do PET no linfoma
de Hodgkin
O LH apresenta boa avidez pelo marcador metabólico
radiativo (F18-deoxiglicose) usado na tomografia por emissão
de pósitrons (positron emission tomography, PET). No
entanto, é essencial ter em mente que resultados negativos
com o PET são mais confiáveis do que resultados positivos.
O valor preditivo de um exame negativo varia entre 80% e
100% em diversas séries, ao passo que o valor preditivo de um
exame positivo varia muito mais, de 45% a 100%.3 Em outras
palavras, em algumas séries, até metade dos pacientes com
captação ao PET não apresentam efetivamente doença ativa,
quando a área captante é biopsiada e avaliada ao microscópio.
A primeira indicação para a qual o PET comprovou sua
utilidade foi a avaliação dos casos em que persiste imagem
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Linfoma de Hodgkin: aspectos atuais

Hodgkin lymphoma: current issues

Nelson Spector

Review / Revisão

REVISTA BRASILEIRA DE HEMATOLOGIA E H E M O T E R A P I A

A par dos extraordinários avanços obtidos no tratamento do linfoma de Hodgkin, diversos desafios persistem na compreensão da biologia da doença, e na determinação de alternativas que maximizem a eficácia terapêutica e minimizem as toxicidades imediatas e tardias. O objetivo deste artigo é apresentar informações recentes que têm relevância imediata para aqueles que cuidam de pacientes com linfoma de Hodgkin (LH). Rev. Bras. Hematol. Hemoter. 2009; 31 (Supl. 2):3-6.

Key words: Linfoma de Hodgkin; tratamento; idosos; gravidez.

Prof. Titular de Hematologia, Faculdade de Medicina, UFRJ

Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio de Janeiro – Rio de Janeiro-RJ.

Correspondência : Nelson Spector E-mail:nelson.spector@gmail.com

Introdução

A par dos extraordinários avanços obtidos no trata- mento do linfoma de Hodgkin, diversos desafios persistem na compreensão da biologia da doença e na determinação de alternativas que maximizem a eficácia terapêutica e minimizem as toxicidades imediatas e tardias. O objetivo deste artigo é apresentar informações recentes que têm relevância imediata para aqueles que cuidam de pacientes com linfoma de Hodgkin (LH).

O linfoma de Hodgkin com predomínio infocítico nodular

O linfoma de Hodgkin com predomínio linfocítico nodular responde por aproximadamente 5% de todos os LH. O diagnóstico exige confirmação por patologista experi- mentado, pois no maior estudo já realizado, com 426 pacientes inicialmente incluídos em 17 países da América do Norte e Europa, 49% dos casos foram reclassificados após a revisão histopatológica.^1 A doença é localizada e assintomática ao diagnóstico na maioria dos casos. O curso clínico se caracteriza por altas taxas de resposta, tendência a recaídas tardias e risco de progressão histológica para linfoma de grandes células. Estudos recentes evidenciam que a probabilidade de progressão histológica atinge 12% em dez anos.^2 A sobrevida, após a transformação, é semelhante à do linfoma difuso de grandes células.

Por este motivo, a abordagem mais conservadora da doença localizada ( watch and wait ) não é recomendada. Em crianças e adolescentes, muitos propõem o tratamento local, se possível com excisão cirúrgica completa, seguida de monitoramento clínico. Em adultos, pacientes com doença em estádio IA podem ser tratados com radioterapia dos campos envolvidos, seguida de monitoramento clínico. Outra opção que apresentou bons resultados nestes casos, embora mais dispendiosa, é o rituximabe. Pacientes com doença em outros estádios devem ser tratados de forma semelhante às formas clássicas do LH.

Papel e limitações do PET no linfoma de Hodgkin

O LH apresenta boa avidez pelo marcador metabólico radiativo (F18-deoxiglicose) usado na tomografia por emissão de pósitrons ( positron emission tomography, PET ). No entanto, é essencial ter em mente que resultados negativos com o PET são mais confiáveis do que resultados positivos. O valor preditivo de um exame negativo varia entre 80% e 100% em diversas séries, ao passo que o valor preditivo de um exame positivo varia muito mais, de 45% a 100%.^3 Em outras palavras, em algumas séries, até metade dos pacientes com captação ao PET não apresentam efetivamente doença ativa, quando a área captante é biopsiada e avaliada ao microscópio. A primeira indicação para a qual o PET comprovou sua utilidade foi a avaliação dos casos em que persiste imagem

Rev. Bras. Hematol. Hemoter. 2009; 31 (Supl. 2):3-6 Spector N

residual ao final do tratamento. Caso a lesão residual não capte o marcador, a probabilidade de doença ativa é muito baixa, e o paciente pode ser apenas observado. Mais recentemente, diversos estudos verificaram que o PET tem grande potencial na identificação precoce do prognóstico de pacientes durante o tratamento do LH. Em estudo que reuniu a experiência dos grupos cooperativos da Itália e Dinamarca, a sobrevida livre de progressão em dois anos dos pacientes com PET positivo após dois ciclos de tratamento foi de 13%, contra 95% nos pacientes com PET negativo.^4 O Gruppo Italiano Terapie Innovative nei Linfomi apre- sentou recentemente os resultados da intensificação do tratamento com BEACOPP escalado em pacientes com LH avançado e PET positivo após dois ciclos de ABVD. 5 Entre os 24 pacientes com PET positivo, a sobrevida livre de pro- gressão após o tratamento com BEACOPP foi de 56% em dois anos, resultado substancialmente superior à experiência anterior (13%).^5 Se confirmada, esta abordagem traria enormes vantagens, pois permitiria restringir o tratamento BEACOPP aos pacientes que efetivamente necessitem. Diversos estudos em andamento incluem um braço controle, o que permitirá definir melhor, nos próximos anos, o impacto dessa estratégia que por ora permanece restrita aos estudos clínicos. Outra dificuldade no PET é a baixa taxa de concordância entre os experts. Diversas iniciativas estão em curso para padronizar os critérios de avaliação do PET em linfomas, e para criar mecanismos de revisão centralizada em tempo real dos exames no âmbito dos estudos clínicos.^6

Tratamento da doença localizada

A abordagem do paciente com doença localizada vem sendo refinada por meio de importantes estudos clínicos cooperativos. Consolidou-se entre os grupos europeus o conceito de que o LH localizado deve ser dividido em casos de risco favorável e desfavorável, de acordo com critérios clínicos bem estabelecidos.^7 A administração de quimioterapia seguida de radio- terapia, o chamado tratamento combinado, tornou-se a alter- nativa mais empregada na doença localizada. Em pacientes com doença de risco favorável, um importante estudo do German Hodgkin Study Group, o HD10, foi desenvolvido para comparar dois ou quatro ciclos de ABVD, seguidos de radioterapia com 20 Gy ou 30 Gy sobre os campos inicialmente envolvidos. O estudo já recrutou os 1.375 pacientes plane- jados, que vêm sendo acompanhados. Dados divulgados em análises interinas sugerem que não há diferenças em nenhum desfecho terapêutico entre os grupos, o que favorece a admi- nistração de apenas dois ciclos de ABVD seguidos de tão- somente 20 Gy nos campos envolvidos.^8 Na doença localizada de alto risco, o estudo HD14 do grupo alemão foi selecionado entre os cinco melhores traba-

lhos do congresso europeu de hematologia de 2009.^9 Esse estudo comparou a administração de quatro ciclos de ABVD com a administração de dois ciclos de BEACOPP escalado seguida de dois ciclos de ABVD. Em ambos os grupos, o tratamento foi consolidado com radioterapia 30 Gy sobre os campos envolvidos. A sobrevida livre de progressão em três anos foi de 90% versus 96%. No entanto, a taxa de infertilidade resultante deste tratamento não foi ainda divulgada. Sabe-se que, após seis ciclos, o regime BEACOPP escalado produz infertilidade na maioria dos pacientes de ambos os sexos. Ao mesmo tempo, diversos estudos demonstraram nos últimos anos a possibilidade de tratar a doença localizada tão-somente com quimioterapia, com resultados equivalentes aos do tratamento combinado.10,11^ Esta abordagem pode trazer vantagens, especialmente nos casos em que seria necessário irradiar o tórax ou regiões cervicais altas e submandibulares, com riscos de sérias complicações tardias. Finalmente, uma abordagem radioterápica ainda mais econômica vem sendo avaliada nos últimos anos: a radio- terapia restrita aos gânglios linfáticos envolvidos (i nvolved- nodal radiation therapy ). O tratamento é direcionado para o volume ganglionar presente antes da quimioterapia, e leva em conta a margem de deslocamento dos gânglios linfáticos. A abordagem exige um mapeamento meticuloso de todos os gânglios envolvidos, com PET, antes do início do tratamento, mas parece proporcionar resultados equivalentes, com menor exposição dos tecidos normais à irradiação.^12

É possível aperfeiçoar o ABVD?

O ABVD é ainda considerado o padrão de tratamento do LH contra o qual os outros tratamentos devem ser compa- rados. Recentemente, o German Hodgkin Study Group divulgou os resultados preliminares ( safety analysi s) de um grande estudo em pacientes com doença localizada (HD13), no qual os pacientes são randomizados para tratamento em quatro grupos: ABVD, AVD, ABV ou AV. Os pacientes trata- dos com ABV e com AV apresentaram resultados iniciais inferiores, que levaram à suspensão desses dois braços do estudo.^7 Caso o AVD venha a apresentar resultados equiva- lentes ao ABVD, os pacientes poderiam ser poupados da potencial toxicidade pulmonar da bleomicina, que atinge, em algumas séries, 27% dos pacientes tratados, com 5% de eventos fatais.^13 Evidências recentes sugerem que o ABVD pode ser integralmente administrado na dose calculada, sem neces- sidade de correção de doses em função de citopenias, e sem necessidade de G-CSF. 14 Muitos clínicos experientes vêm adotando esta conduta, que proporciona intensidade de dose máxima. A taxa de toxicidade pulmonar na experiência publicada foi baixa, o que corrobora evidências anteriores de que esta toxicidade da bleomicina é potencializada pela administração de G-CSF.

Group and the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol. 2005;23(21):4634-42. 11.Straus DJ, Portlock CS, Qin J, et al. Results of a prospective randomized clinical trial of doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine (ABVD) followed by radiation therapy (RT) versus ABVD alone for stages I, II, and IIIA nonbulky Hodgkin's disease. Blood. 2004;104:3483-89.

  1. Campbell BA, Voss N, Pickles T, et al. Involved-nodal radiation therapy as a component of combination therapy for limited-stage Hodgkin's Lymphoma: A question of field size. J Clin Oncol. 2008; 26:5170-74.
  2. Martin WG, Ristow KM, Habermann TH, et al. Bleomycin pulmonary toxicity has a negative impact on the outcome of patients with Hodgkin's Lymphoma J Clin Oncol. 23:7614-7620.
  3. Evens AM, Cilley J, Ortiz T, Gounder M, Hou N, Rademaker A, et al. G-CSF is not necessary to maintain over 99% dose-intensity with ABVD in the treatment of Hodgkin lymphoma: low toxicity and excellent outcomes in a 10-year analysis. British Journal of Haematology. 2007;137(6):545-52.
  4. Proctor SJ, Rueffer JU, Angus B, et al. Hodgkin's disease in the elderly: current status and future directions. Ann Oncol. 2002; (suppl 1):133-7.
  5. Bachanova V, Connors JM How Is Hodgkin Lymphoma in Pregnancy Best Treated? ASH Evidence-based Review, Educational Book, 2008.

O tema apresentado foi proposto pela Organização do 8º Simpósio da Associação Ítalo-Brasileira de Hematologia, realizado durante o XIII Congresso de Transplante de Medula Óssea. Publicado após concordância do editor.

Conflito de interesse: sem conflito de interesse

Recebido: 19/06/ Aceito: 08/07/

Rev. Bras. Hematol. Hemoter. 2009; 31 (Supl. 2):3-6 Spector N