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INTRODUÇÃO
Câncer é o nome dado a um conjunto de doenças que têm em comum o crescimento desordenado (maligno) de células que invadem os tecidos e órgãos, podendo espalhar-se (metástase) para outras regiões do corpo. Inicia-se por uma célula, que se divide, multiplicando- se em progressão muito rápida, até formar uma tumor ação, milhões de células (LONGUI et al, 1979). Existem duas espécies de tumores, entre eles podemos citar o benigno e o maligno, podem desenvolver –se em qualquer estrutura do corpo , fibras, musculaturas, vasos sanguíneos, pele. Os tipos existentes de cânceres são mais comuns, câncer anal, câncer de boca, de colo-retal, do colo do útero, de esôfago, de estômago, de fígado, câncer infantil, de laringe, de pele, de mama, do pâncreas, de pênis, de próstata, de pulmão, de ovário, de testículo, Leucemia, Linfoma de Hodgkin e Não-Hodgkin, Tumores de Ewing (INCA, 2009). A leucemia é um tipo de câncer onde desencadea uma malignidade nos glóbulos brancos (leucócitos) na maioria das vezes não conhecida. Ela tem como principal característica o acúmulo de células jovens (blásticas) anormais na medula óssea, que substituem as células sangüineas normais. A medula é o local de formação das células sangüíneas, ocupa a cavidade dos ossos (principalmente esterno e bacia) e é conhecida popularmente por tutano. Nela são encontradas as células mães ou precursoras, que originam os elementos figurados do sangue: glóbulos brancos, glóbulos vermelhos (hemácias ou eritrócitos) e plaquetas (HALLEY, 1988). De acordo com Benneu, Craigie e Virchow, foi descrito no ano de 1845 pacientes com leucemia e atribuiu números marcantes de leucócitos à presença de “material purulento no sangue”, sendo posteriormente revisados por Osler, concluindo que Virchow teve prioridade porque foi o primeiro a afirmar que o aumento dos leucócitos era o quadro essencial da doença, a qual se deu o nome de leucemia (LEAVELL, 1979). A Leucemia Mielóide Crônica (LMC) corresponde à menos de um quarto do total das leucemias, com percentuais variando entre 15 e 25%, incide na quarta e quinta décadas de vida, comprometendo os dois sexos, mas com predominância no sexo masculino (MARTINS, 1983) e (HALLEY, 1988).
Após 100 anos do primeiro relato da descoberta da leucemia, segundos os estudos de Nowell e Hungerford em 1960, foi descoberto um cromossomo anômalo do grupo G em pacientes com LMC e que, em homenagem a cidade onde foi descoberto, recebeu o nome de Filadélfia ou Ph1. Inicialmente julgaram tratar-se de um cromossomo do par 21 alterado, porém, técnicas auto-radiográficas posteriores mostraram ser anomalia do par 22 (
HALLEY,1988). Estudos citogenéticos demonstraram-se que a anormalidade fundamental da LMC é celular, sendo que toda a população funcional originada das células indiferenciadas normais é substituída por uma população anormal, caracterizada pela presença de um marcador cromosomial, o cromossoma Ph1, e portanto é encontrado em aproximadamente 95% dos pacientes com LMC (RAPAPORT, 1990). Alguns fatores estão implicados na etiologia das leucemias, entre eles, o vírus, radiações ionizantes, drogas e fatores genéticos. Tem sido demonstrado que o vírus são os agentes causais da leucemia em animais inferiores, particularmente em aves e mamíferos. No homem, entretanto, ainda não se pode desmonstrar a etiologia viral da doença (MARTINS, 1983). Os principais sintomas da leucemia decorrem do acúmulo dessas células na medula óssea, prejudicando ou impedindo a produção dos glóbulos vermelhos (causando anemia), dos glóbulos brancos (causando infecções) e das plaquetas (causando hemorragias). Depois de instalada, a doença progride rapidamente, exigindo com isso que o tratamento seja iniciado logo após o diagnóstico e a classificação da leucemia (ATHENS, 1998). O tratamento utilizado de 1906 a 1950 foi a radioterapia esplênica. Em 1950 foi introduzido o busulfan, que tornou-se a droga mais utilizada para o tratamento desta condição. Entretanto, outras drogas podem ser igualmente eficientes, como o dibromomanitol e a hidroxiuréia. (HALLEY, 1988). O Transplante de Medula Óssea ( TMO ) é o método mais eficiente para induzir a remissão citogenética e molecular completa, determinando longa sobrevida e provavelmente cura em 70% dos pacientes (PASQUINI, 2005). Segundo Felipe (2008), a distribuição das taxas de incidência por Leucemias em homens no mundo até o ano de 2002 foi de 15,2% na Itália, Biella, 14,2% na Austrália, South, 9,4% no Brasil, Goiânia/São Paulo, e de menor porcentagem foi de 1,8% no Canadá, Northwest Territoties e 1,3% Uganda, Kyadondo. Já em mulheres foi de 9,3% na Itália,Varese, 9,1% na Asutrália, South, 10,0% no Brasil, Palmas e 7,9% Goiânia, e de menor porcentagem 2,4% na India, Poona e 1,4% na Uganda, Kyadondo.
OBJETIVO
1 DEFINIÇÃO GERAL
1.1 Leucemia
É uma patologia que atinge a medula óssea, que é a parte do corpo que produz o sangue. A pessoa portadora de leucemia, fará com que a medula fabrique muitos glóbulos brancos
defeituosos (sem função), chamados blastos, ocorrendo infecções, no qual as células leucêmicas não têm possibilidade de combater infecções que poderão ocorrer. Deste modo a medula passa a ser substituída pelas células leucêmicas, a produção de glóbulos vermelhos reduz, estimulando anemia, do mesmo modo que há diminuição na produção de glóbulos vermelhos e brancos, poderá ocorrer leucopenia e também diminuição na produção de plaquetas (fragmentos celurares que auxiliam na coagulação do sangue), provocando a plaquetopenia, aparecendo manchas roxas pela pele e possibilitando um elevado risco de sangramento (ABRALE, 2006).
A leucemia é distinguida pela reprodução elevada de glóbulos brancos (leucócitos) jovens na medula óssea (local de formação das células sanguíneas), substituindo as células sanguíneas normais. Estes glóbulos brancos primeiramente invadem a circulação sanguínea antes de estarem inteiramente amadurecidos, fazendo com que não tenham condições de exercer sua função adequadamente (FUNDAÇÃO ONCOCENTRO DE SÃO PAULO, 2006).
A causa e a origem da LMC está ligada a translocação entre os cromossomos 9 e 22 originando no cromossomo Filadélfia ( Ph1), designação esta por ser descoberto na Universidade da Pensilvânia (MADURO, 2005). Os sintomas da leucemia são parecidos aos de várias doenças comuns, porém, depois de algum período, tornam-se mais severa e constante, provocando anemia (palidez), enfraquecimento, cansaço crônico, febre de causa desconhecida, facilidade para sangramento e formação de lesões arroxeadas pela pele (equimoses e hematomas). Rotineiramente há sangramentos pelo nariz, gengivas ou menstruação demasiadamente ativo sem razão aparente, infecções recorrentes, dor nas articulações e nos ossos, aumento do tamanho dos gânglios linfáticos e baço (ABRALE, 2006).
A LMC ocorre inicialmente em adultos de meia-idade, casualmente com seus 20 anos, e muito raramente em bebês e crianças. A doença é assintomática em seu início e frequentemente é descoberta acidentalmente. O paciente com a doença evoluída procurará assistência médica por causa de uma massa abdominal que é um baço aumentado ou por causa de fraqueza, fadiga e perda de peso (RAPAPORT, 1990). A LMC não é comum nas pessoas com idade inferior a 20 anos, mas a recorrência progride com a idade (BRUNNER, 2000).
Leucemia mielóide crônica – incidência por faixa etária entre 1995 – 1998.
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Fonte: ABRALE – Associação Brasileira de Linfoma e Leucemia, 2004.
2 EPIDEMIOLOGIA
De acordo com Nonino (2008), registros internacionais de câncer, além da elevada incidência de casos da doença, revelam aumento ainda maior na prevalência de pacientes em tratamento oncológico, uma vez que novas drogas têm aparecido e o número de linhas de tratamento possíveis tem-se multiplicado, possibilitando grande sobrevida total, e melhoria na qualidade de vida. Os dados do Sistema de Informação sobre Mortalidade do Ministério da Saúde, que estuda a participação dos distintos grupos nosológicos na mortalidade da população brasileira nas últimas décadas, revelam que o câncer foi o grupo de maior aumento relativo, tornando-se a segunda causa mais recorrente de óbitos no nosso país, atrás somente das doenças circulatórias. Esta evolução é igualmente descrita em outros países desenvolvidos e em desenvolvimento.
Distribuição das taxas de incidência por leucemias em homens
Fonte: INCA - Instituto Nacional de Câncer, 2009.
Na tabela acima vemos que as leucemias, câncer de cavidade oral e câncer de pele aparecem em números significativos, e assim temos que dar uma maior atenção ao números de casos novos que vem surgindo em todos os estados brasileiros. O estado brasileiro que é disparado em números elevados de leucemia é o estado de São Paulo, com 2.530 casos, e logo atrás vem Minas Gerais e Rio de Janeiro com 960 casos de leucemias. Os estados que aparecem em ultimo lugar com números menores em casos de leucemias comparado ao estado de São Paulo são Amapá com 30 casos e Acre e Roraima com um número de 20 casos, contabilizando na totalidade de todos os estados brasileiros, 466.730 casos.
Estimativas para o ano de 2008, de número de casos novos por câncer, em homens e mulheres, segundo a localização primária.
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Fonte: INCA - Instituto Nacional de Câncer, 2009.
As Leucemias podem ser agudas ou crônicas e também distinguem-se conforme a morfologia dos leucócitos afetados (neutrófilos ou linfócitos), produzindo dois grandes grupos principais: as Leucemias Mielóides e as Linfóides. A seguir o quadro abaixo revela distribuição de leucemia segundo sua morfologia e faixa etária no estado de São Paulo.
Distribuição dos casos de Leucemia, segundo morfologia e faixa etária.
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Fonte: FUNDAÇÃO ONCOCENTRO DE SÃO PAULO, 2006.
No mundo, ocorrem 257 mil casos novos de leucemia por ano, dos quais cerca de 56% em homens. As maiores taxas de incidência encontram-se na América do Norte, Austrália e Nova Zelândia. As menores taxas podem ser encontradas na África sub-Saárica. O número de casos novos de leucemia vem aumentando principalmente em pessoas idosas. A taxas de sobrevida média cumulativa em cinco anos é cerca de 45% nos países desenvolvidos. Entretanto essas taxas alcança a ser três vezes superior que as observadas em países em desenvolvimento (INCA, 2004).
Representação espacial das taxas brutas de incidência por 100 mil homens, estimadas para o ano de 2008, segundo a Unidade da Federação (leucemias).
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Fonte: BRASIL, 2007
Representação espacial das taxas brutas de incidência por 100 mil homens, estimadas para o ano de 2008, segundo a Unidade da Federação (leucemias).
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Fonte: BRASIL, 2007
3 FISIOPATOLOGIA
A leucemia mielóide crônica (LMC) é uma diferenciação celular maligna das células pluripotenciais, relacionada a presença do cromossomo Filadélfia ou PH 1 em precursores eritroides, lieloides, megacariociticos e linfocíticos B.Esse cromossomo representa uma translocação do proto- oncogene Abelson (abl) do cromossomo 9 para a região de ponto de ruptura (bcr) do cromossomo 22, com formação de um gene de fusão denominada bcr- abl. Após a descoberta do cromossomo Ph 1, datada em 1960, constatou –se seu “aspecto quase que constante da doença, indicando que uma anormalidade cromossômica adquirida podia estar ligada a um processo maligno especifico”. Um ponto de interesse é que dois proto- oncogenes celulares estão localizadas na sregioes de ocorrência das rupturas cromossômicas, c-cys no cromossomo 22 e c-abl no cromossomo 9. O gene c-cys esta relacionado ao gene codificador que estimula a síntese de colágeno pelos fibroblastos e o c-abl normalmente codifica uma fosfoquinase associada a vários receptores de fatores de crescimento (crescimento epidérmico, derivados de plaquetas e estimulantes de colônias. A
expressão de c-cys comumente não é detectável em células de pacientes com LMC. Em contraste o gene quimérico bcr-abl sofre uma amplificação de 4 a 8 vezes na linha celular K 562 LMC, e as células de pacientes com LMC produzem um transcripto de mRNA de 8kb anormal que codifica uma proteína quimérica de 210.000 de peso molecular (p-2l0). Essa proteína contem 1104 aminoacidos codificados por uma parte do genoma de bcr. A proteína 210 exerce uma atividade de tirosina quinase maior que a proteína p-145 normal codificada por c-abl, presumivelmente tendo uma participação direta e crucial no desenvolvimento da LMC. A expressão da proteína P210 sobre a linhagem granulocitica se mostra pela alteração na propriedade de adesão das células ao microambiente medular, mas na LMC a adesão defeituosa ocasiona proliferação anormal granulocitica. Outra conseqüência do defeito de adesão é a penetração anormal dos precursores granulociticos, através da membrana subendotelial dos vasos para a corrente sanguinea , bem com a invasão de órgãos não hemopoéticos (fígado, baço) por granulócitos jovens.
4 FATORES DE RISCO
Segundo Leavell (1979), descreve que nos estudos de Miller, o mesmo estabeleceu certos grupos de alto risco como gêmeos idênticos de pacientes com leucemia, pacientes com policitemia vera tratados com radiação, aqueles com síndrome de Bloom e anemia aplásica de Fanconi, sobreviventes da bomba atômica de Hiroshima e Nagasaki, crianças com síndrome de Down, tratamentos com radiação com espondilite anquilosante e irmãos de crianças leucêmicas.
Tem sido demonstrado que o vírus são os agentes causais da leucemia em animais inferiores, particularmente em aves e mamíferos. No homem, entretanto, ainda não se pode demonstrar a etiologia viral da doença (MARTINS, 1983). Há anos que as radiações ionizantes foram reconhecidas como agentes leucemogênicos. Estudos de alta incidência de leucemia em médicos radiologistas, em pacientes com espondilite anquilosante tratados com raio X para a coluna e nos sobreviventes da explosão da bomba de Hiroshima e Nagasaki demonstraram que as radiações ionizantes são capazes de induzir leucemia no homem (HALLEY, 1988). Entre as drogas, o benzol (benzeno) é a única que tem sido implicada com regularidade na etiologia da leucemia. A LMC excepcionalmente é produzida pela ação destas substâncias tóxicas (LEAVELL, 1979). Por fim, os fatores genéticos têm pequena, mas definida importância na eclosão da leucemia. Como exemplo podemos citar e comparar o gêmeo univitelino e o dizigótico. Assim o gêmeo univitelino de um paciente
raramente aumento dos gânglios. Queixas de febre e hemorragias são infrenquentes, mas a hepatomegalia já está presente de forma variável (LORENZI, 2006).
O diagnóstico pode ser laboratorial, através de hemograma revelando-se leucocitose, a anemia pode ser discreta ou acentuada, e um dado importante na fórmula leucocitária é a presença de basofilia e eosinofilia.
Realiza-se também mielograma, revelando hipercelularidade acentuada; reação citoquímica da fosfatase alcalina nos neutrófilos, há aumento evidente da fosfatase alcalina nos neutrófilos maduros; dosagem do ácido úrico no sangue, há hiperuricemia por excesso de metabolismo; dosagem da lactodesidrogenase, costuma evidenciar níveis elevados da enzima no soro; dosagem da transcobalamina I e da vitamina B¹², revela níveis aumentados; biópsia de medula óssea, revela hipercelularidade medular devida à proliferação dos precursores granulocíticos e também aumento de megacariócitos apresentando como células ainda não completamente maduras; citogenética, é detectada pelo exame molecular e PCR especialmente nas fases posteriores ao tratamento quimioterápico ou após o transplante medular, sendo útil na pesquisa da doença residual (LORENZI, 2006).
6 TRATAMENTO
A LMC passou na última década, de uma doença com padrão de característica e uniformemente mortal em médio prazo, para uma patologia possivelmente curável, desde que tratada ofensivamente nas suas fases mais iniciais, em geral quando a sintomatologia é discreta ou mínima. O objetivo do tratamento é dar uma vida mais cômoda ao paciente, mantendo-o livre de sintomas durante o maior período possível, sem risco de complicações decorrentes de terapêutica impostas. Foi abordado nesta seção, as principais drogas existentes em protocolo quimioterápico mais comum em LMC, tendo os medicamentos citostáticos ou citotóxicos, mais conhecidos como quimioterápicos ou antineoplásicos e as drogas oncologicas que são utilizadas para prevenir e/ou tratar os efeitos tóxicos dos antineoplásicos.
3.1 Daunorrubicina
Nome comercial: Daunoblastina, Dauno-Big
Classificado como antibiótico antitumoral derivado de cultura de Streptomyces peucetius. Intercal-se e liga-se ao DNA, bloqueando a síntese do DNA, RNA e proteínas. É indicado em leucemias agudas (linfocítica, mielocítica, e eritrocitária), linfomas, neuroblastoma, rabdomiossarcoma, leucemia mielóide crônica, sarcoma de Ewing, tumor de Wilm’s. Via de administração endovenosa (EV), e possui ação vesicante. Efeitos colaterais hematológicos são mielodepressão, leucopenia, trobocitopenia, anemia e pancitopenia; gastrintestinais são náuseas, vômitos,estomatite, esofagite, gastrite, anorexia, diarréia e dor abdominal; cardiocirculatórios são cardiotoxicidade, arritmias agudas, taquicardia sinusal, contração ventricular prematura e bloqueio cardíaco, cardiomiopatia, ICC, pericardite e miocardite; cutâneos são alopecia, hiperpigmentação cutânea e do leito ungueal, hiperemia cutânea, urticária, prurido, fotossensibilidade e tromboflebite no local da aplicação, outros destacamos hepatoxicidade, urina avermelhada, anafilaxia rara, hiperuricemia, supressão gonadal, teratogenicidade e carcinogenicidade.
Classificado antimetabólito cujo exato mecanismo de ação ainda não é totalmente conhecido. Sabe-se que a droga interrompe a conversão dos ribonucleotídeos em desoxirribonucleotídeos, além de inibir a incorporação da timidina ao DNA, impedindo sua síntese. Não interfere com a síntese do RNA e proteínas. É indicado em leucemia mielóide crônica, melanoma, carcinoma de ovário, tumores de cabeça e pescoço, policitemia vera, síndrome mieloproliferativa, astrocitoma e meduloblastoma, leucemias agudas com alta contagem de blastos, trombocitopenia essencial, prevenção da síndrome do ácido retinóico em leucemia promielocítica aguda, tumor cerebral, neoplasias trofoblásticas, câncer de próstata, cervix, cólon, células renais, pulmão e estômago.Via de administração via oral (VO), endovenosa (EV) e não possue ação vesicante.
Efeitos colaterais hematológicos são mielodepressão, leucopenia, trombocitopenia e anemia; gastrintestinais são náuseas, vômitos, mucosite, esofagite, diarréia, anorexia, enterocolite; cutâneos são alopecia, eritema generalizado, erupções cutâneas; cardiovasculares são cardiotoxicidade, arritmias agudas transitórias, cardiomiopatia e ICC; outros destacamos cefaléia, convulsões, hiperuricemia, urina de cor avermelhada, febre, calafrios, teratogenicidade e carcinogenicidade.
3.4 Vincristina
Nome comercial: Biocrist, Fauldvincri, Oncovin, Tecnocris, Vincizina, Vincristex.
Classificado em alcalóide extraído da Vinca Rosea que se liga à proteína dos microtúbulos celulares, promovendo sua ruptura e causando bloqueio da divisão celular durante a metáfase. É Indicado em leucemias agudas, linfoma de Hodgkin, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, rabdomiossarcoma, neuroblastoma, sarcoma de Eing, tumor de Wilm’s, leucemias crônicas, sarcoma de Kaposi, sarcoma de tecidos moles, ostessarcoma, mieloma, neoplasias trofoblásticas, melanoma e câncer de cólon, reto, cérebro, mama, cérvix, cabeça e pescoço, ovário, pulmão e tireóide. Via de adminsitração endovenosa (EV), e possue ação vesicante. Efeitos colaterais hematológicos são mielodepressão, leucopenia, trombocitopenia, anemia; gastrintestinais são náuseas, vômitos, obstipação, íleo paralítico, perfuração e necrose intestinal (raro), anorexia, diarréia, cólica abdominal, mucosite, cutâneos são alopecia, erupção cutânea,
fotossensibilidade; neurológicos são parastesias, formigamentos, paralisias, mialgia, cefaléia, depressão, agitação, insônia, fadiga, fraqueza, dor intensa em mandíbula, faringe, alterações oculares (diplopia, ptose, fotofobia), surdez parcial ou total (rara), tontura, nistagmo e vertigem; outros destacamos hepatoxicidade, toxicidade pulmonar, febre, disúria, poliúria, hipertensão, hipotensão, edema, teratogenicidade e carcinogenicidade.
3.5 Imatinib
Nome comercial: Glivec
Classificado como inibidor da proteína tirosino-quinase. Inibe a transdução do sinal celular que inibe potentemente a tirosino-quinase Bcr-Abl nos níveis in vitro, celular e in vivo. O composto inibe seletivamente a proliferação e induz a apoptose nas linhagens celulares Bcr-Abl positivas bem como em células leucêmicas frescas de pacientes com LMC positiva para o cromossomo Philadelfia(Ph+) e leucemia linfoblástica aguda (LLA). É indicado em tratamento de pacientes com leucemia mielóide crônica (LMC) em crise blástica, fase acelerada ou fase crônica; tratamento de pacientes adultos com tumor estromal gastrintestinal maligno, metastático e/ou inoperável e sua via de adminsitração é por via oral (VO).
