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FÁRMACOS USADOS NAS DOENÇAS ÁCIDO-PÉPTICAS
Os fármacos usados nas doenças ácido-pépticas se dividem em várias classes de acordo com o tipo de efeito que você quiser dele. A gente vai falar quem são essas doenças e quem são os fármacos.
DOENÇAS ÁCIDO-PÉPTICAS Temos o refluxo gastroesofágico (popularmente conhecida como azia) onde temos a sensação do ácido refluindo para o esôfago; as úlceras pépticas que são a úlcera gástrica e duodenal; a gastrite que é uma inflamação na mucosa, mas que não tem ulceração, ela é mais leve na sua intensidade do que a úlcera. Junto, a gente acaba considerando uma condição que na verdade não é uma doença, é uma condição passageira que conhecemos como dispepsia. Alguém já ouviu falar o que é dispepsia? É o que popularmente chamamos de má digestão, aquela sensação de peso, sensação de que o estomago não acatou o alimento que recebeu. As dispepsias também podem ser melhoradas com os fármacos que vamos falar adiante.
NOÇÕES BÁSICAS SOBRE A SECREÇÃO ÁCIDA
Para entender como esses fármacos funcionam, vamos puxar um pouco da fisiologia da secreção ácida. Não vamos falar sobre mecanismos superiores da secreção, vamos discutir o mecanismo celular da secreção ácida.
- Célula mucosa do colo : secretora de muco e bicarbonato, cujo estímulo para a liberação é a secreção tônica ou uma irritação de mucosa, no caso do muco, e o bicarbonato é secretado ativamente junto com o muco. A secreção tônica significa que ela acontece o tempo todo, ditada exatamente pela estimulação que acontece por duas substâncias que já vimos, que são as responsáveis por tonicamente secretar esse muco. Quem são essas duas substâncias responsáveis pela secreção de muco? A prostaciclina e a prostaglandina E 2 , são elas as responsáveis pela secreção tônica do muco. Vem daí a importância de se manter este muco secretado certinho e vem daí a importância de o AINE, ao tirar essa prostaglandina, tirar o muco protetor. Na seqüência a gente vai ver aquela grade formadora do ácido que é a célula parietal.
- Células parietais: A célula parietal, além de secretar o ácido gástrico que é o HCl, também secreta o fator intrínseco. O ácido HCl é secretado por meio de três estímulos principais que são esses que quero que vocês guardam, que é com eles que vamos trabalhar daqui a pouco. A célula parietal sofre estimulo da histamina, da acetilcolina e da gastrina. Depois vamos desenhar como isso se processa e a importância de tirar uma ou mais dessas substancias e no que vai acontecer na secreção acida de cada indivíduo. O fator intrínseco é secretado e precisa da acidez gástrica para que tenhamos o efeito dele. O fator intrínseco está relacionado a uma importante vitamina que s ó é absorvida mediante presença do fator intrínseco, que é a vitamina B12. A vitamina B12 é absorvida com o fator intrínseco porque a forma de absorção dela é pinocitose e ela não é capaz de estimular pinocitose, uma vez que ela é bastante grande e não consegue passar por outras vias. Ela só estimula a pinocitose no momento em que ela estiver ligada ao fator intrínseco. Sem a ligação ao fator intrínseco ela não é capaz de estimular a pinocitose e não é absorvida. O fator intrínseco só é ativo e secretado se tiver acudo clorídrico junto.
- Células semelhantes às enterocromafins (ECL): essas células são secretadoras de histamina e essa histamina tem a sua secreção estimulada, por sua vez, pela gastrina e acetilcolina.
- Células principais: secretam pepsinogênio e lipase gástrica que são estimulados pela acetilcolina e pela própria presença do ácido.
- Células D: secretoras de somatostatina, que é um dos principais mecanismos de contra-regulação ácida. É uma substancia que está muito relacionada à redução da secreção. Assim que o ácido sobe, que temos uma acidez bastante elevada no estomago, as células D passam a secretar somatostatina, cuja uma das principais atividades é reduzir a secreção. É a secreção de uma substancia que para melhorar o perfil de muita acidez é a própria acidez que estimula a liberação dela. Ela freia a secreção ácida.
- Células G: são secretoras de gastrina. A gastrina tem sua secreção estimulada pela acetilcolina, peptídeos e aminoácidos.
CÉLULAS PARIETAIS
Nessas células se situam os efetores finais da secreção ácida. Quem secreta o ácido clorídrico, na verdade a parte ácida, o próton, é chamada de bomba de prótons ou hidrogênio- potássio- ATPase (H + / K + ATPase). Quando a gente tem a célula parietal ela parece uma tulipa. Ela está voltada para a luz do estômago e ela secreta o ácido para a luz do estômago. Ela tem na sua constituição os chamados canalículos e são neles que estão situadas as bombas de prótons. É como se as bombas de prótons, de alguma forma, estivessem voltadas para o lado da luz do estômago e é ali que vamos secretar o ácido.
Quando a gente começa a ver fármaco que atua na secreção ácida, a primeira ideia que vem na cabeça é que o fármaco vem e dá de cara com as bombas. Ele vai dar de cara com as bombas? Ele está no estômago, não está!? A gente ingeriu por via oral e ele está ali de cara com as bombas. Então não seria mais lógico que ele atuasse de forma tópica então? Que se ligassem direto nos canalículos onde estão as bombas? Sim. Só que tem que lembrar que entre a luz do estomago e os canalículos têm uma camada de muco, no qual o fármaco não vai conseguir penetrar. Por isso que, apesar de a gente tender de um jeito, a ação dos fármacos é de forma sistêmica (a maioria deles), serão absorvidos e voltarão por via sanguínea para esses canalículos, mesmo todos voltados para a luz do estômago.
A célula parietal está no meio, de um lado tem o plasma e do outro lado a luz do estômago. Existe uma enzima chamada anidrase carbônica que é encontrada em vários locais do nosso organismo, cuja função é juntar gás carbônico e água formando o ácido carbônico (CO 2 +H 2 O H 2 CO 3 ) que agora, estando em meio aquoso, vai se dissociar em bicarbonato (HCO 3 - ). A anidrase carbônica é capaz de fazer o caminho contrário e é isso que quero que recordem depois. Se existir bicarbonato, esse ácido carbônico presente no meio, a anidrase carbônica é capaz de converter o ácido carbônico em gás carbônico e água (H 2 CO 3 CO 2 +H 2 O). Ela faz as duas vias, tanto pega gás carbônico e água e as juntam em ácido carbônico como pega o ácido carbônico e o dissocia em gás carbônico e água. Quando o ácido carbônico se dissociar no meio aquoso, ele vai gerar o íon bicarbonato que é um ânion e vai gerar o próton. O próton que vai passar para a luz do estômago mediante a ação da hidrogênio- potássio- ATPase. A hidrogênio- potássio- ATPase está representada pela letra B no desenho, que é a bomba de prótons. Ela passa o hidrogênio para a luz do estômago e troca esse hidrogênio por um potássio. Como o hidrogênio está indo contra o gradiente de concentração, da mesma forma que o potássio também, ela vai levar gasto de energia para fazer essa troca de gradiente que está contra o gradiente esperado. Ali existe depois a passagem do cloreto e o cloreto vai se unir ao hidrogênio formando o ácido clorídrico (HCl). Como ele é um ácido forte, ele vai estar na maior parte das vezes, já dissociado.
A gente vai ver que essa célula parietal vai sofrer ação de várias substâncias. Entre as substancias temos os inibidores da secreção do ácido clorídrico e os estimuladores endógenos da secreção. Entre os inibidores temos a somatostatina que é uma das principais inibidoras da célula parietal, a gente tem prostaglandinas como a prostaglandina E 2 e a prostaciclina que também inibem um pouco a produção de ácido, elas não são mestres em fazer isso, essa inibição que elas produzem não é potente, mas elas são um fator de inibição a mais que a gente tem, e temos o fator de crescimento epitelial. De todos eles, a somatostatina é uma das principais, quantitativamente, relacionada a essa inibição. Do lado dos estimuladores da célula parietal, a gente tem a histamina, a gastrina e a acetilcolina. Agora vamos fazer uma parte mais farmacológica de como a coisa se processa com essas três substancias.
Primeiramente vamos desenhar a célula parietal e os três estimuladores da secreção. Primeiramente a gente em a gastrina. O receptor de gastrina tem um nome bastante complicado e por isso vamos chamar apenas de receptor de gastrina. Receptor de gastrina responde na presença da gastrina que daqui a pouco vamos ver de onde está vindo.
Em azul vamos colocar o receptor do tipo muscarínico (subtipo 3 ou M3) que responde à acetilcolina, que está vindo via nervo vago. No meio temos, em rosa, a histamina que vai estimular a célula parietal e o receptor que ela vai usar é o receptor do tipo H 2. Próximo da célula parietal a gente tem a célula semelhante a enterocromafin (ECL). Vamos ver como a coisa se processa, vamos misturar os dois desenhos abaixo. A linha cinza da figura indica que não é continuidade, de um lado é uma parte do estômago e do outro lado é outra parte do estômago. Do lado esquerdo ele
que tiram a secreção sendo que o agente causador ainda está presente? Não. Por esse motivo, para tratar uma úlcera de forma efetiva, você precisa afastar o agente agressor. Se é a H. pylori , ela precisa ser morta, então usa-se um antibacteriano para que ocorra a erradicação dela. Se a úlcera é causada pelo AINE, não dá para tratar a úlcera se o anti-inflamatório estiver presente, ele precisa ser retirado temporariamente para que tenha cicatrização da úlcera, do contrário o fármaco não consegue atuar de forma como gostaríamos.
Defensivos : do lado defensivo a gente tem muco, camada de bicarbonato, fluxo sanguíneo, renovação celular, que via de regra são obras da PGE 2 e da PGI 2. No final do assunto, a gente vai ver que uma forma de melhorar o lado defensivo da mucosa é dar para o indivíduo um fármaco, por exemplo, que vai gerar PGE 2 e PGI 2 ou vai imitar uma delas. Por isso que o misoprostol que vimos no bimestre passado volta agora, porque ele é um dos fármacos utilizados para defender a mucosa contra um agente agressor e ele faz isso porque ele é um análogo de uma prostaglandina.
CLASSES DE FÁRMACOS Nós temos os fármacos que reduzem a acidez intragástrica que incluem os antiácidos, antagonistas H 2 e os inibidores da bomba de prótons. Temos uma classe de fármacos que vai ser atuante por promover a defesa da mucosa que incluem o sucralfato, análagos de prostaglandinas como o misoprostol, compostos de bismuto.
O primeiro grupo vai ser os redutores da acidez gástrica que tem os três subgrupos já citados. Como você pode reduzir a acidez gástrica? De duas maneiras: ou você reduz a acidez por neutralização do ácido ou você reduz a acidez por produzir menos ácido. Os antiácidos são aqueles que vão neutralizar o ácido, elevando o pH para próximo do neutro. Se você achar que isso é muito pouco (na maioria das vezes é pouco, porque o efeito do antiácido é temporário), você vai atuar direto na secreção e os redutores efetivos da secreção ácida são os antagonistas H 2 e os inibidores da bomba de prótons.
FÁRMACOS QUE SUPRIMEM A ACIDEZ GÁSTRICA Antiácidos: são agentes destinados a neutralizar, removendo o excesso de acidez do conteúdo gástrico. Lembra que toda substancia precisa ser ligada para agir, com exceção de algumas que não se ligam a nada, simplesmente tem uma reação de neutralização, por exemplo, ou puxam água, ou fazem algo pelo qual não precisam se ligar a nada. Os antiácidos têm esse ponto, eles não têm nenhum alvo no nosso organismo, eles simplesmente são bases que ao entrar em contato com o ácido estômago gera uma reação de neutralização, gerando um sal e água como consequência. Vamos entender primeiramente o que são essas bases fracas que vocês utilizarão com finalidade antiácida. São comprimidos que se colocam para ferver na água e que tomamos para “acalmar” o estomago. Ou aqueles que vocês ingerem na forma de pastilhas que tem que ficar dissolvendo na boca ou na forma de liquido que você ingere com tal finalidade. Com essas bases, elas vão passar por um processo de neutralização e podem gerar alguma coisa para ela que dá um caráter sistêmico. Vamos entender o que é isso, por que o bicarbonato de sódio (talvez seja um dos mais utilizados) tem esse caráter de ser um antiácido sistêmico. É tudo do que ele fará no nosso organismo.
Bicarbonato de sódio é um sal que carrega uma porção básica bastante importante. Ao colocar no meio aquoso, isso vai gerar HCO 3 -^ também. De forma que, alguém aqui sendo formado (HCO 3 - ), acaba gerando um problema para vocês, isso é bicarbonato. Bicarbonato pode ser absorvido no nosso organismo? Pode, o bicarbonato passa barreiras porque ele tem transportador para isso no intestino. Então esse bicarbonato que foi gerado, ele chega até o intestino, por meio de um transportador ele vai chegar muito bem ao sangue, isso que chegou ao sangue é capaz de mudar o pH sanguíneo? Dependendo da quantidade que tiver, com certeza, porque o bicarbonato tem a capacidade de, em excesso, dar um nos nossos tampões uma vez que ele é um deles. De forma que, quando ocorre isso, a formação de alguma coisa que ao ser absorvida pode modificar o pH a distância, a gente está
frente a um antiácido sistêmico. Isso indica o seguinte, ele muda o pH do sangue e da urina dependendo do quando tivermos de bicarbonato. A esta parte que sobrou (HCO 3 - ) a gente chama de álcali, para indicar que ocorrendo a absorção de um álcali, significa que pode ter alcalinização no meio.
Diferente dos antiácidos não sistêmicos que são o carbonato de cálcio (CaCO 3 ), hidróxido de magnésio (Mg(OH) 2 ) e hidróxido de alumínio (Al (OH) 3 ), que durante a sua reação vão formar substancias que também são passíveis de absorção. Por exemplo, o cálcio pode ficar na forma de Ca2+^ , o magnésio na forma de Mg2+^ e o alumínio na forma de Al 3+. Esses íons podem ser absorvidos pelo intestino? Podem e são absorvidos. Só que a absorção intestinal muda o pH a distância? Não muda. Então aqui não é gerado nada que, ao ser absorvido, modifique o pH a distância. A gente vai ter absorção desses íons? Sim, mas são íons que depois serão eliminados rapidamente pelo rim. Então não vai ter alteração do pH a distância e por isso são considerados como antiácidos não sistêmicos, eles só vão mudar o pH do local onde eles estiverem atuantes.
Mecanismo de ação São bases fracas que ao reagirem com o HCl acabam gerando um sal e água como consequência. No caso do bicarbonato, ele tem uma reação um pouco diferente e por isso eu trouxe para vocês, para a gente observar algo importante. O bicarbonato vai reagir com o HCl formando o ácido carbônico e cloreto de sódio.
HCl + NaHCO 3 H 2 CO 3 + NaCl
H 2 CO 3 H 2 O + CO 2
A gente vê que o bicarbonato de sódio pode se dissociar em várias entidades, uma delas eu mostrei para vocês que é a dissociação do sal mesmo. Essa é a reação de neutralização, não confundam isso. Aquela que mostrei pra vocês, a do NaHCO 3 Na +^ +HCO 3 -^ é a dissociação do sal. Aqui é o que ele faz para neutralizar a base, onde haverá a geração do ácido carbônico (H 2 CO 3 ) que ficaria nessa forma se no nosso estômago não tivesse alguém que pega isto e transforma em outra coisa. Quem é a enzima que pode pegar esse ácido carbônico e transformá-lo em água e CO 2? Anidrase carbônica. A anidrase carbônica que a gente tem vai transformar o ácido carbônico em água e CO 2. Aqui vai aparecer algo que é muito relacionado aos carbonatos. Quem gerar CO 2 ao final, isto é um gás, já tomaram bicarbonato de sódio? O que acontece com nossa barriga em questão de minutos depois? Estufa. Muitas vezes é acreditado pelo paciente que ele está estufado porque ele tomou o comprimido efervescente que também libera CO 2 , mas libera na hora, porque aquilo ali é para favorecer a dissociação do comprimido. Aquele CO 2 que foi liberado no copo quando a gente coloca o comprimido efervescente, ele não chega até o estômago. Aquele gás que acumula é gerado daqui (H 2 CO 3 CO 2 + H 2 O). Por isso que todo carbonato vai gerar CO 2 e vai passar para o indivíduo a sensação de que ele está estufado, por isso que ele tem eructações vidas disto para eliminar este gás de alguma maneira. Então não é culpa do comprimido efervescente. Na verdade se você pegar o pozinho de bicarbonato que não tem nada de efervescente e colocar em uma colher e ingeri-lo, você vai ver que vai ter gás do mesmo jeito.
Bicarbonato de sódio Vamos falar um pouco sobre o bicarbonato de sódio que é um dos mais populares antiácidos. Ele é bastante popular porque é bem rápido para atuar. De todos eles é o que tem ação mais rápida. Por outro lado, se ele é rápido para vir, espere dele uma atuação em um tempo bastante curto, ele fica atuante por um período de uma hora e meia e olha lá. Por que ele perde tão rapidamente o seu efeito? Porque a gente não mexeu com a secreção ácida, ele neutralizou somente aquele ácido que estava presente no momento em que ele foi administrado. Depois que ele vai embora, e ele vão embora rápido, o estomago continua produzindo ácido e rapidamente você tem a volta ao pH original. O bicarbonato de sódio está associado a distensão abdominal e as eructações produzidas pela formação do ácido carbônico. Ele é possível de ser um alterador do pH por conta da absorção sistêmica que a gente pode ter do álcali e ele é um risco potencial de alcalose metabólica em algumas circunstâncias, ou seja, em doses muito elevadas em indivíduos com função renal normal ou em caso de insuficiência renal a alcalose metabólica pode surgir mesmo em doses terapêuticas. Por isso que indivíduos que têm problemas renais não podem ingerir bicarbonato de sódio como antiácido. É fácil ele fazer isso? Ingerir bicarbonato de sódio? Todo mundo tem em casa. Então se não for dito
Anidrase carbônica
Farmacocinética dos antiácidos É importante que vocês entendam o porquê das coisas estarem disponibilizadas na forma que estão. Eles podem ser administrados na forma de comprimidos mastigáveis, comprimidos dispersíveis ou suspensões. Somente por via oral, não possibilita qualquer outra via. Na via oral, os comprimidos mastigáveis, o nome está dizendo, é aquele que foi planejado para você colocar na boca e mastigá-lo. A boca fica toda amarrada, mas precisa ser feito desse jeito. Se o paciente engolir o comprimido mastigável, o efeito demora muito mais para aparecer, porque ao mastigar, você vai dispersando o comprimido e ele vai chegar prontinho no estômago. Se engolir ele inteiro, primeiro ele vai precisar dispersar (vai demorar muito para fazer isso) para que o efeito comece a surgir. Por isso que sempre que for mastigável, é mastigar mesmo! O comprimido dispersível é aquele efervescente que você coloca na água, ele ferve, você espera ferver e toma. Por que precisa terminar de ferver? Porque ele está fervendo para dispersar mais rápido e não para atuar mais rápido. Vai virar um pozinho lá no fundo, mexe ele e toma. Se tomar com ele fervendo, ele vai dispersar no estômago e o que vai acontecer? Gás vem daí e gás vem da reação, a barriga vai estufar muito, sem que haja qualquer aceleração do processo, pelo contrário, se você tiver tomando ele inteiro ainda, ele demora mais ainda para fazer o efeito. Por isso que o ideal é deixar passar a fervura, mexe e toma. Não tente mastigar o comprimido dispersível, é desconfortável. Pózinho que vem no envelope, você dispersa na água, mistura e toma. Suspensões (leite de magnésio, por exemplo) são aqueles que precisam ser tomados em colher, direto na boca. Posso colocar na água? Até pode, mas o efeito vai atrasar, porque ele está diluído.
Existe uma diferença em quais os compostos que estão presentes. Por exemplo, os hidróxidos vêm em sua maioria nos comprimidos mastigáveis e suspensões. Enquanto que os carbonatos podem vir em comprimidos mastigáveis, desde que seja só o carbonato de cálcio (o de sódio é ruim de mastigar), pode vir na forma dispersível ou na forma de suspensão. Normalmente, o bicarbonato vem na forma de pozinho ou na forma dispersível, exatamente porque são mais rápidas para termos o efeito. O início de efeito é, no máximo, em 5 minutos para o bicarbonato de sódio e o início de ação dos hidróxidos é em torno de 15 minutos , eles são mais lentos para que você enxergue o efeito. O carbonato de cálcio fica no meio, entre 7,5-10 minutos, por isso que, via de regra, eles são colocados juntos com os hidróxidos quando você quer acelerar o início do efeito. Duração de efeito para os carbonatos é de, no máximo, 2 horas, para os hidróxidos se estende até 2 horas e meia. Normalmente, se o paciente for fazer o tratamento com os hidróxidos, ele toma antes do café da manhã, duas horas depois do café da manha, um pouco antes de almoçar, duas horas depois de almoçar, um pouco antes de jantar, duas horas depois de jantar e antes de dormir, ou seja, 7 vezes ao dia. Se ele está fazendo esse esquema com os hidróxidos pode ficar tranqüilo que não vem nenhum problema. Se ele estiver fazendo esse esquema com o bicarbonato de sódio pode gerar um problema. Por isso que em tratamentos que você precisa de regularidade, você vai prescrever que tipo de substância? Hidróxidos. Você como médico, sabe que precisa tratar de uma gastrite durante 7 dias com esses fármacos, para ter certeza absoluta de uma segurança, são os hidróxidos que serão prescritos. O bicarbonato de sódio fica mais restrito àquele uso único (está com uma dispepsia grande, o estômago está ardendo, aí sim ele fica interessante). Agora colocar bicarbonato de sódio para ser utilizado 7 vezes ao dia, você tem que ter muita coragem e muita segurança de que o paciente não vá sofrer problema com isso.
Usos clínicos Para que você utiliza os antiácidos? Para desconforto gástrico , que é o que conhecemos como dispepsia; esofagite de refluxo , que é o refluxo gastroesofágico; úlcera péptica. Para uma dessas condições, esse fármaco é fármaco único. Se você estiver tratando de desconforto gástrico, você pode utilizar só um antiácido. Se for uma gastrite leve, os antiácidos também resolvem. Agora, se for uma gastrite moderada, esofagite de refluxo ou úlcera, nem adianta usar um fármaco desse sozinho, eles não levam à resolução do processo de jeito nenhum, precisa de algo mais eficaz para que você tenha uma melhor resolução. Então para casos mais simples, dá para encarar como fármaco único. Para casos mais complexos, sempre acompanhados por alguém com maior força. Por exemplo, dá para pensar em utilizar um fármaco desse quando a grávida tem azia? Aquela azia que lembra um pouco o refluxo gastroesofágico? Sim. Por quê? Porque ela não pode usar o resto. A única forma de você mexer com a azia de uma grávida é com um antiácido, não pode um antagonista H 2 , não pode um inibidor de bomba. Agora, tem uma turma que é o de escolha. Se você tiver uma gestante e tiver que indicar um fármaco para a azia dela, você vai escolher a turma dos hidróxidos. Jamais administrar bicarbonato para a gestante, porque o problema é duplo, ou seja, se acontecer algum problema com ela, tem alguém que também vai sofrer ação disto. No caso de gestantes, somente os hidróxidos!
Interações medicamentosas Efeito rebote associado a isso. Por que existe um efeito rebote associado a esses fármacos? Porque o nosso estomago é sensível, na sua secreção, a variação de pH. Se a gente elevar o pH muito rápido, o estômago entende que ele precisa trabalhar para restabelecer o pH. O bicarbonato é o melhor exemplo. Ele age rápido, mas vai embora rápido. Enquanto ele estiver presente e conseguir neutralizar o ácido, o pH subiu. A hora que ele for embora, o estômago secreta mais para compensar a elevação do pH que você produziu. Isso acontece porque as bombas estão abertas, então elas estão plenamente trabalhando e por esse motivo a secreção vem acompanhada de um efeito maior, por isso se observa o efeito rebote. Com os hidróxidos, a coisa demora um pouco mais, eles são mais lentos para irem embora e eles geram um efeito rebote menor. Então a gente tem redução da absorção por esses dois mecanismos: pela ligação ao fármaco na forma do íon que foi liberado ou pelo aumento do pH intragástrico. Exemplos: tetraciclinas, fluoroquinolonas, itraconazol, sais de ferro
As tetraciclinas têm uma estrutura química que se complexa com cátions divalentes. Então cálcio, magnésio, por exemplo, se complexam às tetraciclinas e agora a tetraciclina que era rapidamente absorvível pela sua estrutura química, passa a ter um cátion pendurado nela e ao fazer isso, a tetraciclina deixa de ser absorvida. Não estamos falando que reduz a absorção, ela não é absorvida. Por isso que existe aquela regra de que tetraciclinas não podem ser administradas com leite ou com qualquer outra cosia que tenha cátions divalentes.
Fluroquinolonas: quem são as fluoroquinolonas? Levofloxacina, norfloxacina. O que acontece com essa turma é que elas têm verdadeira ojeriza de pH básico. São substâncias que quimicamente não são compatíveis com pH básicos. Por que não são compatíveis? Porque elas precipitam. Se for ingerida uma fluorquinolona junto com um antiácido, a fluorquinolona vira um sal dentro da barriga e não é absorvida de jeito nenhum, ela forma cristais. Tanto isso é verdade, que se a urina do paciente estiver muito básica e você estiver tratando a infecção urinária com uma quinolona, a urina básica precipita e a quinolona também, perdendo o efeito. Por esse motivo, fluorquinolonas não combinam com antiácidos.
Itraconazol é um antifúngico que também não gosta de jeito nenhum de absorção em pH básico, ele gosta de um pH mais para o lado do ácido. Se você colocá-lo de cara com o neutralizante, deixamos de absorver o itraconazol. Sais de ferro: o problema do sais de ferro é que eles precisam de pH ácido para serem absorvidos. E o sal de ferro é aquilo que a gestante utiliza para anemia durante a gestação. Muito cuidado, porque os sais de ferro que ela utiliza para a anemia são irritadores gástricos, irritam muito o estômago. A primeira tendência que ela vai ter é ingerir o sal de ferro junto com o antiácido. O sal de ferro não sofre absorção e a anemia continua.
Muita atenção com algo aqui. Todas essas interações são absortivas, acontece no local de absorção. Significa que, o paciente que utiliza esses fármacos não pode utilizar o antiácido de jeito nenhum? O que você faria para permitir o uso dos dois fármacos no mesmo paciente? No caso do itraconazol você pode trocar a via, mas se não der para trocar a via, ainda dá para fazer uma manipulação. É a ÚNICA interação medicamentosa que você pode contornar mudando o horário, porque o problema aqui é enquanto tiver antiácido no estômago. Assim que ele sair do estômago, o pH continua elevado? Não, assim que ele for embora, continuamos secretando. Então, depois que o antiácido foi embora, o pH do estômago voltou ao normal. Sabendo disso, os fármacos citados podem ser administrados com antiácidos desde que sejam separados por um período de duas horas. Preferencialmente, os fármacos citados antes e o antiácido depois. Fazendo isso você consegue manter os dois fármacos no mesmo paciente sem que haja necessidade de alteração de dose ou via.
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES H (^2)
São aqueles fármacos que vão bloquear a secreção ácida retirando a influência da célula semelhante a enterocromafim (ECL). Temos a ECL, liberadora de histamina, que vai atuar no receptor H 2 da célula parietal. Ao atuar no receptor H 2 , a gente tem agora o funcionamento das bombas de prótons que vão produzir a transferência de prótons para a luz do estômago. Quando a gente tiver a célula parietal, que é o alvo final de toda a secreção, além da histamina, você precisa lembrar que há influência da gastrina e da acetilcolina. Os fármacos antagonistas da histamina vão bloquear o receptor H 2 , impedindo a ação estimulatória das ECL. Esse fenômeno acontece durante todo o dia, mas em especial durante a noite onde a secreção ácida é muito vinculado a presença dessa célula e a ação dela. Por
quando ele está em UTI isso já acontece normalmente, é uma condição chamada delírio, amplamente associado ao ambiente da UTI. Produzido tanto pelo o que levou o paciente até o ambiente de terapia intensiva quanto pelas próprias manipulações que se faz com o paciente dentro daquele ambiente, usa-se muitas drogas vasoativas e usa bastante substancias que podem mexer com o SNC de uma forma indireta. O próprio fato de ele ter, muitas vezes, problemas renais, aumenta ureia, aumenta creatinina, isso gera o delírio. Quando você tem o paciente que já tem predisposição a algo e você tem um fármaco que também causa aquilo, claramente a chance aumenta. Por isso que no ambiente de UTI, o SNC pode ser alvo de efeitos. Fora da UTI, raramente se vê esse tipo de fenômeno acontecendo. De forma que pode considerá-los fármacos bastante seguros.
CINETIDINA A cinetidina é diferente em alguns aspectos em relação aos outros três da classe, exatamente porque farmacodinamicamente ela se comporta diferente. A cimetidina tem efeitos hormonais (anti-androgênico) , ela é capaz de exercer efeitos e perturbar a influência hormonal tanto em homens quanto em mulheres. Em especial, ela inibe a ligação da testosterona a receptores de testosterona. Além deste efeito sobre a testosterona, a cimetidina também é capaz de aumentar a prolactina. O resultado disso é ginecomastia (aumento do tecido mamário) e impotência nos indivíduos de sexo masculino e galactorréia (secreção de leite) nas mulheres. Isso fez com que a cinetidina fosse utilizado para essa finalidade, para aumentar a secreção de leite em mulheres com deficiência. Mas como ela ter vários problemas, o uso dela nesse sentido foi trocado na maior parte por outro grupo de fármacos que também fazem galactorréia, que são alguns fármacos que vamos ver no terceiro ano.
Interações medicamentosas Que problemas são esses que se associam a cimetidina? O fato de ela ser um fortíssimo inibidor de citocromo (CYP 450). Fortíssimo significa que ela fica entre os fármacos que mais faz isso. Junto dela vocês terão, aqui no 4° bimestre, um outro grupo que consegue fazer algo parecido com ela, que são os inibidores de protease. Por perturbarem intensamente a metabolização de substâncias, a cimetidina está relacionada com o aumento da concentração plasmática de uma lista enorme de fármacos, dos quais eu trouxe para vocês os mais problemáticos. Isso que a cimetidina está fazendo, só para fixar para vocês, NÃO DEPENDE DE HORÁRIO, uma vez que você administrou a cimetidina, ela vai inibir o citocromo.
LEMBRAR: Sempre que inibir citocromo, inibe sua metabolização e eles ficam mais acumulados e se tornam tóxicos.
A warfarina é um anticoagulante e talvez seja o fármaco mais chato de todos. Vários problemas tanto de metabolização quanto de absorção e até de ação fazem com que você tenha hiperfuncionamento da warfarina. É aquele tipo de fármaco que você prescreve ao paciente e fica muito grato quando a dose foi atingida. Depois de um tempo você precisa vigiar constantemente o uso dela para que o indivíduo não tenha sangramento interno , pois é muito comum de acontecer com ela. Portanto, se é difícil chegar até uma dose, você não quer nenhum perturbador bagunçando tudo de novo. O uso de cimetidina faz com que ela tenha metabolização prejudicada e ela aumenta. Se aquela dose estava muito bem no seu paciente, ele passa a sangrar de forma intensa. O ideal, uma vez que esse é um efeito bastante grave, é que a cimetidina não encontre a warfarina no mesmo paciente e que, por exemplo, ele utilize ranitidina, fanotidina que não têm esse tipo de interferência. Mas, se não tiver jeito e precisar da cimtidina, a dose de warfarina precisa ser revista.
A fenitoína é um anti-convulsionante. Por bloquear canais de sódio, ela também tem o potencial de produzir arritmias. Sempre que você tiver fenitoína, o cuidado é que o paciente não tenha arritmia como efeito adverso, que está muito relacionada com a quantidade dela na circulação.
Antidepressivos tricíclicos também são produtores de arritmia , por exemplo, a amitriptilina, imipramina, clomipramina. Esses tricíclicos em doses baixas, terapêuticas mantidas, o potencial de arritmia é bem baixo. Se a concentração plasmática aumentar bruscamente, você pode ter uma arritmia vinda deles.
Alguém tem ideia do que é benzodiazepínicos? Frontal, rivotril, diazepan, uma série de substâncias de faixa preta são benzodiazepínicos. Os benzodiazepínicos costumam ser bastante seguros, só que o problema é que eles dão muita ressaca. O que é ressaca? Toma para dormir e no dia seguinte você está ‘grog’. Como isso é muito estritamente
vinculado a atividade circulante, se você tiver falha de metabolismo, o benzodiazepínico fica e o indivíduo fica sonolento o dia inteiro em virtude do aumento do tempo de meia-vida dele.
Na seqüência a gente tem carbamazepina que também é um anticonvulsionante, que está associada a alguns problemas de ordem medular, então ela produtora, por exemplo, de leucopenia e isso é potencializado pelo efeito de aumento da sua concentração plasmática.
A teofilina é um fármaco produtora de arritmia e severa hipotensão que sofrem a interferência da cimetidina, tem a sua concentração aumentada e agora a arritmia aparece.
Detalhe importante, isso é exclusivo da cimetidina. A ranitidina, famotidina e nizatidina não são inibidores de citocromo, por isso que elas podem ser utilizadas com esses fármacos acima de forma bem tranqüila.
USOS CLÍNICOS São usados em doenças em que você precisa da redução de secreção ácida como método de cicatrização da úlcera ou como método de melhora da mucosa que foi danificada por uma gastrite, por exemplo. Então são utilizados em refluxo gastroesofágico, gastrites, úlceras pépticas, dispepsia (mal-estar relacionada a comida que não caiu bem) e um dos maiores usos que se faz hoje desses fármacos é na prevenção de sangramento de úlcera causada por estresse. Detalhe, o estresse que estamos falando não é o estresse da prova, não é o estresse da ansiedade, é o estresse causado por um ambiente hospitalar. O paciente que está acamado, internado, por exemplo, que tem aumento de uma série de substancias incluindo cortisol, que depois vai modificar toda parte relacionada à manutenção da reação de estresse e que pode haver neste momento, uma redução do fluxo sanguíneo, uma vez que junto com o cortisol vem a adrenalina e noradrenalina do simpático. Quando você tem redução do fluxo sanguíneo, o estomago é altamente sensível a isso, a redução faz com que você tenha privação de fluxo para a mucosa, a mucosa fica muito mais sensível à ulceração. Essa úlcera de estresse costuma aparecer de forma rápida nesses pacientes que estão internados. Por isso que quem já fez estágio em hospitais e pegou o prontuário, observou a prescrição de antak ou ranitidina com a finalidade de prevenir úlcera de estresse. Por que esses são bastante utilizados nessa circunstância? Pela via intravenosa que eles permitem. Somente recentemente, inibidores de bombas de prótons foram lançados na forma intravenosa. Só que entre um inibidor de bomba, que é o esomeprazol, por via intravenosa que é muito mais caro, e a ranitidina por via intravenosa que é mais barata, o uso é muito maior para a ranitidina. O índice de funcionamento dos dois é semelhante, o inibidor de bomba é mais eficaz, mas o antagonista do receptor da conta do recado na maioria das vezes. Por isso que o uso permanece para eles ainda.
INIBIDORES DE BOMBA DE PRÓTONS
Essa turma é o maior exemplo do porque o médico precisa conhecer a substancia que ele está prescrevendo. Todos sabem que o inibidor de bomba precisa ser administrado em jejum. Mas vocês sabem o porquê do jejum? A gente poderia pensar que é para absorver mais rápido. Parte da explicação é essa, mas não é a única. A explicação do jejum vem do fato da condição necessária para que eles atuem como vamos conhecer. A maioria dos pacientes que faz uso hoje, talvez já tenha a noção de que o jejum é imprescindível por assim dizer. Mas como vocês serão profissionais de saúde, vocês precisarão saber o porquê do jejum ser tão importante. Tem a ver de a farmacocinética desse grupo ser bastante bonita. Inibidores de bomba de prótons também são conhecidos como inibidores da hidrogênio-potássio- ATPase (que é o nome da bomba de prótons).
FÁRMACOS
É fácil reconhecê-los devido a terminação que é própria deles. Eles têm como terminação –PRAZOL. Então temos o omeprazol (é uma mistura racêmica), o esomeprazol (é o isômero S isolado do omeprazol), pantoptrazol, lanzoprazol, rabeprazol. Para a gente revisar um pouco da nomenclatura. Por que os anteriores são antagonistas e esses a gente dará o nome de inibidores? Por que não pode de jeito nenhum chamar isso de antagonista? Porque o alvo não é um receptor. Antagonista é um termo que a gente reserva, exclusivamente, para um receptor. Nesse caso, o alvo é que tipo de estrutura? Bomba-hidrogênio-potássio-ATPase é que tipo de funcionamento? Transportador. E por se tratar de um transportador, o nome que a gente dá é de inibidor desse transportador. O que essas substâncias têm de diferente? Farmacocinética, ou seja, forma de eliminação, tempo de meia-vida e coisas nesses sentidos, influencia ou
revestidos ou eles têm qualquer tipo de proteção para escapar de qualquer contato com o ácido do estômago. Então lá no intestino eles são liberados, absorvidos, caem na circulação e chegam até a célula parietal. Os alimentos reduzem a absorção desses fármacos em torno de 50% se você os administrar junto com o alimento. Isso é parte do motivo e diz para gente o porquê do jejum. O jejum é necessário para que não haja interferência na absorção desses fármacos pela presença do alimento. O omeprazol é o que mais tem interferência, é superior de 50%, podendo chegar a até 60% de redução da absorção. Parte do jejum vem daí. Parte do jejum vem desse fenômeno aqui, eles são ativados por protonação. O que significa protonação? Que pega próton. Essa protonação acontece nos canalículos das células parietais , exatamente onde está a bomba. Lembra que eles são pró-fármacos, então eles precisam ser ativados em algum momento. Quem vai ativá-los é a própria célula que vai usá-los. Eles chegarem à célula parietal via sanguínea. A célula parietal lembra que ela tem o formato de tulipa, ela tem aqueles canalículos e nestes canalículos estão as bombas, é ali que é feita a secreção ácida. Eles chegam por via sanguínea, atingem os canalículos. Nesses canalículos, eles vão pegar o próton que está sendo secretado pela bomba e vão utilizar para ser ativados. Encontrando o próton que está sendo secretado pela bomba, eles ficam protonados, se ativam, ligam-se a bomba e inibem a bomba. A bomba está fornecendo ao fármaco a própria munição para que ela seja inibida depois.
Temos o omeprazol em azul, tem alguma carga grudada no omeprazol lá em cima? Não, então ele está na forma pró- fármaco. Quando ele adquiriu próton (carga positiva), ele fica ativo. Ele está de frente com a bomba, ele vai lá e inibi a bomba. Eles só fazem isso quando tiverem essa carga positiva. Sem a carga positiva ele não se liga a bomba. Se a carga positiva aparecer antes, eles são destruídos por um ambiente ácido, que além de prótons, há outras coisas enzimáticas. Por esse motivo, se não tiver próton suficiente no momento que ele chegar aqui (canalículo), ele vai ser ativado? Não, ele precisar chegar até o canalículo em um momento em que tenha prótons em quantidades suficientes para inibir as bombas. Se ele chegar e tiver pouco próton, ele não vai se tornar ativo, se não tornar ativo, não tem atividade. Vamos ver agora por que o jejum precisa ser seguido pela administração de um alimento, não pode ser jejum somente. Pode mastigar comprimido de omeprazol? Pode abrir a cápsula? Não, ele precisa ser liberado no intestino para que sofra absorção.
Vamos imaginar o que vai acontecer agora em termos de hora que o fármaco precisa ser ingerido. Eu vou desenhar para vocês a concentração plasmática de forma didática dessa forma, administrado por via oral. A gente vai imaginar em que momento ele vai estar no canalículo. Ele está no plasma, a gente consegue transferir para o que está no canalículo de forma bem direta. Vamos lá. Administrou o omeprazol, a concentração plasmática vai aumentando aos poucos, vai atingir um pico e depois vai embora de acordo com o tempo de meia vida dele. Já avisando para vocês, o tempo de meia vida desses fármacos é de meia hora a uma hora e meia. Eles são bem rápidos para irem embora. Então isso aqui (pico do gráfico) faz com que se você quer dele o seu maior efeito, neste momento ele está no canalículo. Vamos imaginar agora que ele precisa disso aqui junto com o próton disponível para ele fazer isso. Se por ventura, um indivíduo ingerir junto com o alimento, ele tem uma secreção ácida mediada pelo alimento. Quem é mais rápido, o fármaco para chegar ao canalículo ou a secreção ácida motivada pelo alimento? A secreção ácida. Se ele ingerir o fármaco junto com o alimento, o que vai acontecer é que a secreção ácida vai estar aqui (ver o gráfico). O próton que ele precisa está aqui e ele chegou depois. Ele se tornou ativo? Não. Por isso que se o indivíduo, de manhã, tomar o omeprazol junto com o café da manhã, o omeprazol vai ter efeito? Não. Aí ele esqueceu do omeprazol e tomou café antes e o omeprazol depois, algo bem parecido com isso só que a distância maior ainda. O que ele tem que fazer para coincidir o omeprazol lá no canalículo sabendo que você precisa passar por um processo de absorção e distribuição antes junto com a secreção ácida estimulada pelo alimento? Ingeri-lo em jejum e na sequência comer o alimento. Não pode tomar o omeprazol e ficar em jejum. Se tomar o omeprazol de manhã e ficar em jejum, ele continua não atuando, porque ele vai se encontrar somente com a secreção basal e a secreção basal é insuficiente para protonar o fármaco, em especial, após alguns dias onde já vai haver a redução do número de bombas. Ele sempre vai ser protonado pela presença de uma secreção estimulada. Por isso que, jejum seguido de (após 30-60 minutos) alimento. Por isso que você vai pedir para que ele tome o omeprazol de 30-60 minutos antes da alimentação. Não pode ser junto, não pode ser depois e não pode ser em jejum (aquele jejum em que ele toma e come às 10h da manhã. 10h da manhã o omeprazol já vai estar na urina). 30-60 minutos é o tempo de chegada do omeprazol ao canalículo, é o tempo de absorção e distribuição. A maior parte dos problemas de ineficácia dos fármacos é pela administração em horário errado, diferente daquele que foi indicado.
Relacionado a farmacocinética, temos o tempo de meia-vida bastante curto. O omeprazol é em torno de meia hora a uma hora meia e o rabeprazol que possui 2 horas. Isso se relaciona à uma longa duração de ação. Como se explica
isso, uma curtíssima permanência do fármaco e uma duração de ação que pode superar 24 horas? Pelo tipo de inibição que ele faz. Por se tratar de uma inibição irreversível, ela é prolongada. O fármaco que está no plasma vai embora, mas aquele que está ligado não desliga mais. Por isso que aqui existe essa necessidade tão justa do tempo, exatamente porque se ele comer no tempo errado, o fármaco já foi embora. Ele tem tempo de permanência plasmática muito curta. O motivo disso é que eles são rapidamente biotransformados em substancias inativas pelo fígado.
domperidona, promoprida devem ser utilizados para má digestão
EFEITOS ADVERSOS No geral eles são bem seguros, são bem tolerados pelo paciente na maioria das vezes, frequentemente ele vai ter uma digestão deficiente para dietas muito ricas em proteínas. A diferença em relação aos fármacos antagonistas H 2 está exatamente em tudo que depender do pH para ser absorvido, por exemplo, sofre muito mais influência desta turma do que dos antagonistas H 2 , porque lá (antagonistas H2) a gente tem 30% ainda mantido. Por isso que esses efeitos que são dependentes do aumento do pH não foram falados nos antagonistas H 2 , porque eles não aparecem, porque 30% de secreção ácida é suficiente para que a gente tenha absorção de algumas coisas, que a gente mantenha a coisa mais próxima do fisiológico. Quando a gente elevar o pH do estômago a quase próximo do neutro, vocês vão enxergar um efeito muito maior sobre a absorção do que com os antagonistas H 2. Por isso a interferência de tudo que depender do pH é muito mais forte com os inibidores de bomba. Vamos ver como a coisa se processa. Primeiramente, redução da absorção de uma série de substâncias que precisam de pH ácido para que isso aconteça. Começa pela vitamina B12. A vitamina B12 é absorvida na presença do fator intrínseco e este fator intrínseco é secretado junto com o ácido, depende do ácido para poder funcionar. Se tem fator intrínseco, mas não tem ambiente ácido, o fator intrínseco não atua. Se o fator intrínseco não está ativo, a vitamina B12 não é absorvida. O que é fator intrínseco? É o fator necessário para a absorção da vitamina B12 que é secretada pela célula parietal. Sem a presença dele ou se ele não estiver atuante, a vitamina B12 não é absorvida. Isso vai demorar pouco tempo para acontecer? Não, a gente tem um estoque de vitamina B12 que é capaz de suportar um déficit de absorção por durante alguns anos. Só que depois de um tempo, este efeito começa a aparecer e a pessoa começa a ter redução dos estoques de vitamina B12. Quando a vitamina B12 não estiver presente ou em uma quantidade muito pequena no nosso organismo, o indivíduo passa a desenvolver anemias em decorrência da vitamina B12 faltando e começa a desenvolver um padrão bastante típico de resposta neuronal. A vitamina B12 é cofator para a produção de mielina. Sem a vitamina B12 o neurônio passa a sofrer a ausência dessa vitamina B12, e aí começam a surgir sintomas neurológicos como, parestesias, formigamento, sensações estranhas na transmissão neuronal vinda da falta dessa vitamina. Recentemente, alguém olhou para isso e conseguiu fazer uma explicação para um fenômeno que tem sido observado com o uso dos inibidores de bomba cronicamente. Como eles mexem com a absorção de vitaminas, já se tinha observado que em alguns indivíduos, os inibidores de bomba podem ser relacionados a demência, em especial o indivíduo idoso, eles não relacionaram o indivíduo jovem com isso até hoje, mas o idoso existe uma alta taxa de demência associada aos inibidores de bomba.
Tem alguns que discutem se é o inibidor de bomba o problema, ou a doença que fez o uso do inibidor de bomba o produtor da demência. Até hoje tem esses dois lados, mas o uso do inibidor de bomba está pendendo para ele ser o causador do problema ou pelo menos ajuda a empurrar ladeira abaixo. O que eles colocam é que parte do efeito de demência surge por conta da ausência de vitaminas importantes para o funcionamento do neurônio. Por esse motivo, até 6 meses atrás, o uso crônico de um inibidor de bomba não era visto com tantos problemas. Hoje já tem gente enxergando o uso crônico de um inibidor de bomba um futuro problema. Não existe uma resposta clara, ainda se observa se isso é verdade ou não e em que tipo de paciente há uma maior incidência dessa demência. Na seqüência a gente tem a redução da absorção do ferro não heme. O que é o ferro heme? Aquele que vem de origem animal, aquele
Eles pegaram o SUCR da sucrose, AL do alumínio e o FATO de sulfato e formaram o SUCRALFATO. Mostrando que, na verdade, ele vai ter um misto de várias ações. Quando você tiver uma alta concentração de sacarose junto com um sal de alumínio que da a viscosidade (só lembrar dos hidróxidos que são bastante viscosos) e sulfato há a formação de uma substância bastante densa. É como se fosse uma gosma que vai ser administrado no paciente para formar uma abarreira física. Ele vai funcionar como se fosse um muco artificial protegendo a úlcera do ataque posterior do ácido, melhorando a cicatrização dessa úlcera. O sucralfato permanece em ação durante um período de 6 horas , só que ele precisa de uma regra muito importante ao se administrar. Se ele é uma gosma, se você misturar uma gosma com o alimento, a gosma não chega até o local de ação, ela vai se misturar no alimento e não consegue atingir a úlcera. Por isso que, obrigatoriamente, a administração dele é antes das refeições de forma isolada , sem nenhum alimento junto para que você tenha a fixação dele na camada da mucosa. Ele não sofre absorção significativa pelo organismo, então não precisa se preocupar em problema à distância, porque ele não vai causar. Só que a barreira que ele vai fazer no estômago pode chegar até o intestino, porque ele vai ser eliminado pelo TGI e essa barreira pode atingir as células intestinais produzindo uma área de contato que vai impedir a absorção de outros fármacos. Por esse motivo, o sucralfato não pode ser administrado junto com o inibidor de bomba, antagonista H 2. Precisam ser em momentos diferentes para que o sucralfato não perturbe a absorção dos outros que podem ser usados junto com ele. Em especial os inibidores de bomba, porque você tem que lembrar que eles são chatos para absorver e se tiver algo piorando a absorção dele, você perde um pouco do efeito. O efeito do sucralfato é local, sem qualquer repercussão a distância dele. GUARDEM: o sucralfato é uma barreira física!
MISOPROSTOL O misoprostol vai estimular a formação da barreira física. Por estímulo a gente vai ter a secreção do muco e do bicarbonato , uma vez que o misoprostol é um análogo de prostaglandina E 1 , que funciona (lembre-se disto) de forma idêntica a prostaglandina E 2 , que é um dos principais estimuladores da formação de muco e bicarbonato. Ao usar o misoprostol, você percebe que a camada de muco é estimulada só que o muco agora é o nosso. Como é o nosso, ele vai ter uma aderência melhor, que é o natural, melhor do que o sucralfato que é algo de fora. Esse é o principal efeito que você vai obter dele. Ele vai ter um tempo de meia-vida curto que exige várias administrações diárias. Um efeito secundário que temos do misoprostol é a redução do ácido também, porque as prostaglandinas são fatores que regulam negativamente essa secreção. Só que não é um papel que a gente enxerga tão amplo quanto os antagonistas H 2 e os inibidores de bomba que reduzem muito mais a secreção do que o misoprostol. Então é um mecanismo secundário.
O mecanismo principal é a formação do muco e bicarbonato. De uma forma bastante importante, o misoprostol, por ser uma prostaglandina, ele é capaz de aumentar a vasodilatação da mucosa gástrica. No começo eu falei para vocês que é esse o inicial em um caso específico onde a úlcera é causada porque a mucosa deixa de ser irrigada. Aquele indivíduo que está internado em uma situação de estresse por conta dessa internação, ele tem uma ativação simpática importante e muito cortisol circulando. Isso faz com que, principalmente para o lado simpático, tenha redução da irrigação porque ele é vasoconstritor, fazendo com que a mucosa deixe de ser irrigada e isso vai favorecer a instalação da úlcera. Essa úlcera de estresse que acomete os indivíduos que estão no hospital, ela tem uma melhora muito evidente quando você fornece um fármaco que é vasodilatador. Por isso que o misoprostol é reservado para essa circunstância de úlcera de estresse em hospitais. Outro uso que se fazia dele era na úlcera por AINEs , uma vez que ele está dando para o paciente aquilo que o próprio anti-inflamatório tirou. O problema é que na ulcera por AINEs não é possível mais o uso ambulatorial, uma vez que o citoteque não sai do hospital. No Brasil, o uso dele é limitado a ulceras que são tratáveis dentro do ambiente hospitalar. O motivo disso é que o citoteque é um fármaco utilizado para abortamento ilegal e se o paciente carregar para a casa, ele pode fornecer esse medicamento para alguém fazer o uso de forma errada.
OBS.: a úlcera de estresse é diferente desse estresse psicológico. O indivíduo estressado, que vive nervoso, ansioso, ele tem uma formação maior de úlcera, mas o mecanismo é um pouco diferente. Essa úlcera de estresse que estamos falando é de rápida instalação, exatamente pela permanência do indivíduo no hospital, com toda a fisiologia dele modificada pelo fato de ele receber substâncias mais variadas possíveis, por estar em um estado que sujeita ele a liberação altíssima de cortisol, de mediadores simpáticos, entre outros. Tudo isso vai levar, ao final das contas, a uma redução da irrigação de órgãos que são importantes. Um dos primeiros que sofre isso é o estômago. Por isso que quando fala de ulcera de estresse, não é aquela úlcera que o indivíduo tem porque é uma pessoa estressada, é uma úlcera de instalação muito mais rápida. A gastrite, ulcera de quando a pessoa está nervosa, tem um período de
instalação mais prolongada. Essa ulcera de estresse, de pacientes em hospitais, se instala em 24 horas, é muito rápida para instalar. Por ser muito rápida para instalar, ela tem uma evolução muito rápida, ela pode sangrar facilmente e pode gerar piora vinda disso. Por isso que ela é considerada como uma entidade a parte, por assim dizer. Por ser mais grave, de uma instalação mais rápida, ela exige medidas mais palpáveis.
Efeitos adversos Junto com os problemas de contrações uterinas, temos cólicas abdominais e diarreias por aumento da contração do TGI , é como se você acelerasse o TGI junto (pois todo o músculo liso será alvo, nesse caso), trazendo esses efeitos também.
COMPOSTOS DE BISMUTO O bismuto é a parte ativa dos compostos de bismuto, que pode estar na forma de citrato, salicilato, de qualquer outro – ATO que é o sal, o importante é o bismuto estar ali. O bismuto vai ter um misto das duas ações, ele vai formar uma barreira física, como o sucralfato, e vai estimular a produção de prostaglandinas, vai parecer um pouco com o misoprostol. Então é um composto de ação dupla, tanto o que o sucralfato faz quanto o que misoprostol faz podem ser unidos no composto de bismuto. A diferença é a intensidade, o sucralfato forma uma camada maior e mais densa e o misoprostol estimula mais o muco. É como se o bismuto fizesse um pouco menos intenso o que os dois fariam separadamente. Os compostos de bismuto são pouco absorvidos, então a ação é local, felizmente, porque o bismuto é tóxico para nós se ele fosse absorvido, então atuando no local não haverá problema vindo disto. Ele recobre as lesões formando uma camada de muco protetora e, além disto, estimula a síntese de prostaglandinas, que por fazer isso, estimula a síntese de muco e bicarbonato. O bismuto é normalmente administrado junto com os antiácidos como hidróxido de alumínio, hidróxido de magnésio (eles podem ter, na mesma preparação, um sal de bismuto). Ele também pode ser usado para recobrir aftas. Tem um detalhe relacionado ao uso dos compostos de bismuto. Eles não atuam a distância, por isso vocês podem ficar tranquilos. As reações que eles produzem são no próprio TGI, as quais costumam ser benignas, então nenhum problema vem disto.
Efeitos adversos Como efeitos vocês terão o escurecimento da língua , mas o principal efeito que você tem que lembrar é o fato de ele enegrecer as fezes. Por que isso é importante? Para não confundir com uma úlcera sangrando. A úlcera quando sangra também tem capacidade de enegrecer as fezes e quando o paciente chegar a vocês e disser que as fezes estão negras, você tem que lembrar que ele está tomando um sal de bismuto para não achar que a úlcera sangrou. É um sinal normal do uso de bismuto. Na dúvida, vai investigar, mas sabendo que o próprio fármaco é capaz de fazer isso.
ANTIMICROBIANOS
Vamos ver a parte farmacoterapêutica dos antimicrobianos antes de passar para os fármacos em si. Um motivo para fazer isso é porque frequentemente os antibacterianos, antivirais e antifúngicos têm problemas em seus usos que acabam por ou tirar a eficácia ou por favorecer o surgimento de problemas relacionados à resistência, por exemplo. O que vai ser usado para os antibacterianos também pode ser usado para antifúngicos e antivirais. A parte dos antimicrobianos que ficou para a farmacologia é a mais fácil. Mecanismo de ação será citado, resistência também, o que vai importar aqui é por que uma penicilina vai por via oral e não por via intravenosa, são essas questões que a fármaco traz. Vamos ver um pouco da aplicação médica, vou falar para vocês de algumas bactérias que serão chamadas atenção, porque são bactérias que terão alguns problemas farmacoterapêutica associadas ou à resistência ou ao fato de o fármaco não conseguir chegar até ela (bactéria).
ANTIBIÓTICOS Antibióticos é algo que a população diz. ‘Eu estou tomando um antibiótico’. Mesmo que ele esteja tomando uma sulfa, aquilo é um antibiótico. Antibiótico, para o farmacologista, é aquilo que vem de origem natural, aquilo que um microrganismo produz para se livrar de um outro microrganismo. Isso sempre foi uma regra do farmacologista chato que considera dessa forma. Sulfas e quinolonas eram consideradas quimioterápicas. Aí gerou um problema sério. Quando fala a palavra quimioterápico, o que vem na cabeça da população? Câncer. Então para desvincular um pouco e tirar essa palavra quimioterápico, durante um tempo o farmacologista chamou tudo de antibiótico e pronto. Então, antibióticos foi um termo que foi amplificado e traz a possibilidade de sulfas e quinolonas serem chamadas de antibióticos. Só que o farmacologista fica incomodado com as coisas. Aí eles tentaram de novo colocar ordem na casa,
atingem os gram positivos. Por isso que eles conseguem ser mortos por penicilinas naturais, que são fármacos de espectro bem restrito.
Streptococcus pneumoniae: em comum só tem o nome, porque o que o de cima tem de tranquilo, esse tem de bicho bravo. É o agente causador de pneumonias. Depois vou falar para vocês que as pneumonias adquiridas na comunidade têm nele um dos principais agentes causadores. Além disso, ele é grande produtor de meningites e quando ele cai na circulação sanguínea, a coisa é bastante séria. Sepses causadas por Streptococcus pneumoniae costumam ser muito rápidas na sua evolução e frequentemente leva o indivíduo ao óbito, exatamente porque ele é bem difícil de lidar na forma sistêmica.
Staphylococcus aureus*: o asterisco é para lembrar o que, provavelmente, a Ana falou para vocês. Se tiver isolado na pele, no lugar onde ele tem que ficar, ele não causa nenhum problema. Saiu dali, entrou na circulação, aí a coisa muda de figura. É uma das bactérias mais resistentes às medidas antibacterianas. Por esse motivo, sempre que um antibacteriano incluir o S. aureus no seu espectro de ação, eu vou lembrar isso para vocês.
Enterococcus sp.: Aqui temos tanto o Enterococcus faecalis quanto o Enterococcus faecium , que são duas espécies bem difíceis de lidar. São dois coccus gram positivos com alta taxa de resistência e quando atinge o paciente, ele requer pronta e rápida atitude com fármaco certeiro para eles, por isso que eles também vêm destacados sempre que o espectro de ação incluir Enterococcus.
Gram negativas Enterobacteriaceae : essas bactérias fazem parte da flora normal e que costumam causar problemas à distância ou no próprio TGI. Escherichia coli é uma grande causadora de infecções de trato urinário. Klebsiella pneumoniae ficou bastante famosa de uns tempos para cá porque ela adquiriu uma capacidade de resistência tão importante que ao passar a resistência para outra bactéria, a outra bactéria leva o nome dela junto. Então a bactéria que vem assinalada como KPC não significa que é a Klebsiella pneumoniae , é aquela que adquiriu um método de resistência que foi originalmente desenvolvido por ela. Então KPC vem de Klebsiella pneumonia e o C vem de carbapenemase, que é uma enzima degradora de carbapenêmico. Lá para frente vamos revisar a importância médica desse fenômeno. Além disso, nas gram negativas temos Neissria meningitidis, Haemophilus influenzae e essas duas que merecem asterisco especial que são as Pseudomonas aeruginosa e Acinectobacter. São duas grandes causadoras de infecção hospitalar com espectro de fármacos bem restrito a elas. Quando costumam aparecer trazem certo grau de preocupação.
Atípicos/Intracelulares Aqui nós temos a Chlamydia sp., Legionella pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae e Mycobacterium SP. A Mycoplasma pneumonia é o segundo causador de pneumonia vinda da comunidade. De forma que quando o paciente chega com pneumonia da comunidade ou é Streptococcus pneumoniae ou Mycoplasma pneumoniae os dois grandes causadores.
FÁRMACOS Primeiramente a gente vai lembrar os fármacos de acordo com o mecanismo de ação. Então eu trouxe o mecanismo de ação para parede celular que inclui os β-lactâmicos e os glicopeptídeos. Entre os β-lactâmicos temos as penicilinas, cefalosperinas e carbapenêmicos. Entre os glicopeptídeos temos á vancomicina e teicoplanina. Fármacos que atuam na parede celular, em especial esses dois grupos, se comportam de maneira bactericida.
Síntese proteica: temos fármacos que vão atuar de forma bactericida (um deles) e bacteriostática (todos os outros). Quem é o grupo bactericida? Os aminoglicosídeos. Os aminoglicosídeos promovem uma alteração tão forte na síntese protéica que torna tudo incompatível com a vida da bactéria. Os outros não, os outros produzem alterações na síntese protéica vinculadas a um efeito bacteriostático. Como bacteriostáticos temos tetraciclinas, macrolídeos, clindamicina, linezolida, cloranfenico l, entre outros.
Síntese de ácidos nucléicos: aqui temos duas classes que a Ana mostrou de forma separada. A microbiologia coloca antimetabólitos e síntese de ácidos nucléicos separadamente. Eu juntei aqui, porque a síntese de ácidos nucléicos é prejudicada também porque os antimetabólitos não gerarão purinas e ao não gerar purinas, você tem interferência na síntese de DNA PIS passa ao não ter isto como constituinte. Quinolonas atuam diretamente no processo da síntese de novos ácidos nucléicos, enquanto que as sulfas atuam como antimetabólitos prejudicando a formação de purinas e isso, indiretamente, vai reduzir a formação dos ácidos nucléicos. Na sequência, a farmacologia traz outros mecanismos de ação. Polimixina B, por exemplo, que vai desestabilizar a membrana.
Vamos ver o que representa para um planejamento terapêutico saber se o fármaco é bactericida ou bacteriostático. Vocês viram na micro que bactericida é aquele que efetivamente reduz o numero de bactérias, o bacteriostático é aquele que estabiliza o numero de bactérias pois elas deixam de se dividir. Bacteriostático consegue dar fim sozinho a infecção? Depende de que? Do sistema imune. No passado, existiam duas regras terapêuticas vinculadas a isso, eram regras mesmo, aquilo que tinha que cumprir a risca sobre o risco de causar problemas. Primeiro dizia, que se o indivíduo for imunocompetente, tanto faz para ele se é bactericida ou bacteriostático, correto? O sistema imune dele não está envolvido como o efeito bactericida. Mas, por outro lado, se ele fosse imunodeprimido, ele não poderia receber um fármaco bacteriostático. Por que isso hoje é visto com mais flexibilidade? Por uma questão de que, como as bactérias estão cada vez mais desenvolvendo métodos de escapar dos antibacterianos, pode ser que sobre para você usar somente um bacteriostático em um indivíduo imunodeprimido, porque a bactéria não responde mais um bactericida pois nunca esteve presente no seu espectro de ação. Por isso que hoje, é preferencialmente, que um paciente imunodeprimido receba um bactericida. Se não for possível o uso de um bactericida, ele vai receber um bacteriostático, porque não tem opção. Por isso que quando vocês forem ver no HIV, o paciente que tem AIDS, ele tem parte do seu tratamento de infecções bacterianas com fármacos que são bacteriostáticos, porque bactericida não consegue ‘pegar’ o bicho que está instalado nele. Então, é preferencialmente, não é mais uma regra. A segunda regra que existia era a seguinte: uma infecção grave vai ser tratada por um fármaco bactericida, não é!? Se ela é grave, vamos dar algo que vai matar a bactéria logo. Por que isso não é mais verdade? Porque existe resistência. Aí existe uma ordem no tratamento de uma das bactérias (na verdade, duas delas) que vai levar isso em consideração. O tal do Staphilococcus aureus vai ter uma ordem que será preciso seguir. Primeiramente você vai tentar um β-lactâmico (oxacilina, por exemplo). Não deu jeito, a bactéria é resistente, vai para a vancomicina. Não deu jeito, vai para a linezolida ou tigeciclina. Só que é grave, não é? A primeira não funcionou e é bactericida, a segunda (vanco) é bactericida também, a linezolida e a tigeciclina são bacteriostáticos. Tanto a linezolida quanto a tigeciclina são utilizadas quando há resistência pelos outros dois, tem caráter bacteriostático, por isso que também não vale afirmar que uma infecção grave só é tratada com um bactericida. Ela é tratada com bactericida quando se tem a disposição, quando não tem você vai dar o que tem, e o que tem é bacteriostático. São as duas regras que precisam ser analisadas com um pouco mais de cuidado em virtude do surgimento de resistência que tirou as regras existentes anteriormente.
ESCOLHA DO ATB Aqui a gente vai tratar da escolha de antimicrobianos (de antibacterianos em específico) vinculada a alguns aspectos que vocês terão que levar em consideração. Antibacteriano, antifúngicos, antiviral seguem os mesmos princípios. A escolha de um antibacteriano começa pelo seguinte. Primeira coisa, existe infecção? Óbvio. É tão óbvio lá fora? Essa regra é seguida á risca? Não é, porque pode ser substituído pelo seguinte, existe infecção compatível com antimicrobiano que você quer indicar? Porque o que tem de vírus sendo tratado com antibacteriano é uma coisa absurda. Hoje, se tenta o máximo possível restringir o uso dos antibacterianos perguntando se, primeiramente, há a necessidade deles nesse momento. Tudo bem, existe uma infecção, então vamos adiante.
Qual a localização dessa infecção? Isso é bastante importante, é isso que a farmacologia vai tratar pelo seguinte. Dependendo de onde estiver localizada a infecção, o fármaco chega lá ou não, porque tem volume de distribuição envolvido na jogada que vai dizer que é restrito demais para atingir o osso, por exemplo, ou vai ser amplo demais para aquilo que você desejaria. O exemplo clássico é a tigeciclina. A tigeciclina é excelente in vitro , o que significa que se colocarmos ela na placa de cultura do antibiograma, ela vai matar com certeza e rapidamente a Klebsiella pneumoniae.
A sensibilidade in vitro da Klebsiella pneumoniae pela tigeciclina é excelente. O problema é que a tigeciclina não consegue chegar ao pulmão, ela tem uma dificuldade enorme de se distribuir no nosso organismo e o pulmão é um órgão em que, dificilmente, você encontra a tigeciclina via sistêmica, de uma forma compatível com a quantidade de
