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R e s u m o Objetivo: Revisar a literatura a respeito da interação entre sono e sistema imunológico. Método: Busca no Web of Science e no PubMed com os descritores: sono, privação de sono, estresse, eixo hipotálamo-pituitária-adrenal, sistema imunológico e doenças auto-imunes. Resultados: Foram encontrados 588 artigos no Web of Science. As 61 referências mais significativas e mais relacionadas aos objetivos do estudo foram utilizadas. Foram incluídos artigos originais e de revisão. Conclusão: A privação de sono e o sistema imunológico exercem e sofrem influências mútuas. A privação de sono é considerada um estressor, uma vez que induz a elevação do cortisol em seres humanos - ou da corticosterona em roedores. Os glicocorticóides, por sua vez, exercem um efeito imunossupressor. Por essas razões, foi proposto que o aumento da ativação do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal seja um importante mediador das alterações imunológicas observadas em pacientes com insônia ou privados de sono.
Descritores: Privação de sono; Estresse; Eixo hipotálamo-pituitária-adrenal; Sistema imunológico; Doenças auto-imunes
A b s t r a c t Objective: To review the literature on the interaction between sleep and the immune system. Method: A search on Web of Science and Pubmed database including the keywords sleep, sleep deprivation, stress, hypothalamic-pituitary-adrenal axis, immune system, and autoimmune diseases. Results: On Web of Science, 588 publications were retrieved; 61 references, more significant and closer to our objective, were used, including original articles and review papers. Conclusion: Sleep deprivation and immune system exert a bidirectional influence on each other. Since sleep deprivation is considered a stressor, inasmuch as it induces elevation of cortisol or corticosterone levels in humans and rodents, respectively, and given the well-known immunosuppressive effect of glucocorticoids, we propose that increased activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis is a major mediator of the immune alterations observed in patients with insomnia or in sleep deprived subjects.
Descriptors: Sleep deprivation; Stress; Hypothalamic-pituitary-adrenal axis; Immune system; Autoimmune diseases
(^1) Departamento de Psicobiologia, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo (SP), Brasil
Beatriz Duarte Palma,^1 Paula Ayako Tiba,^1 Ricardo Borges Machado,^1
Sergio Tufik,^1 Deborah Suchecki^1
Correspondência Deborah Suchecki Departamento of Psicobiologia - Universidade Federal de São Paulo Rua Napoleão de Barros, 925 - Vila Clementino 04024-002 São Paulo, SP, Brasil Tel.: (55 11) 2149-0159 Fax: (55 11) 5572- E-mail: suchecki@psicobio.epm.br
S
Financiamento: Associação Fundo de Incentivo à Psicofarmacologia (AFIP) e Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) - CEPID # 98/14303-3. Conflito de interesses: Inexistente
Repercussões imunológicas dos distúrbios do sono: o
eixo hipotálamo-pituitária-adrenal como fator modulador
Immune outcomes of sleep disorders: the hypothalamic-
pituitary-adrenal axis as a modulatory factor
Sono, sistema imune e o eixo HPA S
Portanto, a atividade do eixo HPA é intensificada na prepara- ção para lidar com o estresse e em resposta a eventos estressantes. Dessa forma, é vital que o sistema seja ativado quando necessá- rio, mas tão importante quanto é que o sistema seja desativado assim que a situação esteja controlada. O mais importante regu- lador desse sistema é o seu produto final, o glicocorticóide cortisol (em primatas e seres humanos) ou corticosterona (em roedo- res). Em um artigo de revisão clássico, Munck et al. propuseram que "a função fisiológica do aumento dos níveis de glicocorticóides induzido pelo estresse é a de proteger não contra a fonte do estresse propriamente, mas contra as reações normais de defe- sa que são ativadas pelo estresse. Os glicocorticóides realizam essa função desativando essas reações de defesa, evitando que elas sejam exageradas e ameacem elas próprias a homeostase".^3 Isso significa que, se não fosse freada pelo sistema de feedback negativo de glicocorticóides, a ativação do eixo HPA poderia se tornar prejudicial. Os glicocorticóides (GCs), de fato, exibem efei- tos ativadores e inibidores complementares, pois os primeiros preparam ou ativam os mecanismos de ação e os últimos limi- tam essas ações, por meio da ligação aos receptores de tipo II ou receptores de glicocorticóides (RG) , a fim de exercer sua ação de feedback negativo (Figura 4). Os RG são distribuídos ubiqua- mente no SNC e no sistema periférico, incluindo o sistema imunológico, ao passo que os de tipo I ou receptores de mineralocorticóides (RM) apresentam uma distribuição mais res- trita, localizados no sistema límbico, hipocampo e septo (Tabela 1). Estudos comportamentais e neuroendócrinos sugerem que os RM estão envolvidos nas ações ativadoras e/ou circadianas dos GCs, ao passo que os RG são responsáveis pelos efeitos inibidores, restabelecendo a homeostase prejudicada como re- sultado da exposição ao estresse.4-6,
Hormônios do eixo HPA e sono Classicamente, a ativação dos sistemas HPA e/ou nervoso sim- pático ocasiona o despertar. Nos seres humanos ou nos animais, esses hormônios estão associados à atenção, vigilância e excita- ção. Esta pletora de efeitos é intuitiva, uma vez que ninguém sentirá sono em face ao perigo ou a uma ameaça de morte. Como mencionado anteriormente, os níveis mais baixos de cortisol são obtidos durante o sono delta. Isso poderia sugerir que a liberação de cortisol seria inibida pelo sono delta, como se acreditou por um longo tempo.^9 No entanto, um estudo recente demonstrou que, ao contrário da crença anterior, a falta de pul- so de cortisol é que permite que ocorra o sono delta, já que a ausência de pulso de cortisol precede temporalmente este sono.^10 Outro aspecto interessante se refere às alterações na sensibili- dade do eixo durante todo o ciclo do sono, na medida em que uma resposta da hipófise a um desafio do fator liberador de corticotrofina/arginina vasopressina (CRF AVP) em voluntários
I n t r o d u ç ã o O organismo dos mamíferos tem o privilégio de contar com um sistema cuja função principal é manter o equilíbrio interno. Esse sistema neuroendócrino, conhecido como eixo hipotálamo- pituitária-adrenal (HPA), é mobilizado toda vez em que há um perigo para a vida, seja ele real ou imaginário. Dessa forma, os comportamentos apropriados poderão ocorrer e as alterações me- tabólicas fornecerão a energia necessária para lidar com tais situações. Uma ativação inadequada do eixo HPA, seja para menos ou para mais, resultará em doenças (Figura 1), como transtornos do sono e doenças auto-imunes. Assim, propomos que o eixo HPA poderia mediar a relação entre os transtornos do sono (em especial a insônia) e o sistema imunológico.
O sono humano O sono nos seres humanos é dividido habitualmente em duas fases principais: sono de Movimento dos Olhos Rápido (REM) e o sono não-REM. O sono não-REM pode ser subdividido em quatro fases: estágios 1 e 2, e estágios 3 e 4. Estes últimos, em conjunto, são conhecidos como sono delta. Como pode ser verificado na Figu- ra 2, as etapas seguem uma seqüência na qual existe uma predo- minância do sono delta durante a primeira metade da noite e even- tos mais prolongados e freqüentes de sono REM durante o último terço da noite. O sono evolui em ciclos de fases não-REM e REM que, somadas, duram aproximadamente 90 minutos. Durante esses ciclos, even- tos fisiológicos específicos ocorrem, tais como a liberação de hormônio do crescimento (GH) durante o sono delta, ao mesmo tempo em que se observa uma atividade reduzida do eixo HPA.^1 As citocinas têm um perfil noturno similar ao encontrado para o hormônio dependente do sono, o GH. O início do sono está associado a um aumento nos níveis de circulação de algumas citocinas, e os valo- res de pico ocorrem 2,5 horas após o início do sono.^2 O ritmo circadiano das citocinas pró-inflamatórias pode explicar, pelo me- nos parcialmente, as exacerbações noturnas das doenças imunológicas e inflamatórias, tais como a asma e a artrite reumatóide.
O eixo HPA e a resposta ao estresse A secreção do fator de liberação da corticotrofina (CRF), o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), o cortisol ou corticosterona (CORT), a noradrenalina (NA) e a adrenalina relaciona-se tam- bém com o ciclo sono-vigília, mas é primordialmente controlada pelo ritmo circadiano. Dessa forma, o pico da atividade do eixo HPA e do sistema nervoso autônomo simpático ocorre pouco tempo antes do período ativo (o período do dia para os seres humanos e o da noite para os roedores), e o momento de menor atividade é observado pouco antes do sono^1 (Figura 3).
Sono, sistema imune e o eixo HPA S
aumento da latência do sono. A combinação de dexametasona e espironolactona, um antagonista RM, reduz o sono REM; dexametasona seguida por mifepristona diminui o tempo de sono total (SOL e REM) e aumenta os despertares durante a noite.^26 Com relação à fraca influência dos RM no controle do sono, outro estudo demonstrou que o agonista RM deoxicorticosterona e espironolactona não afetam substancialmente o EEG durante o sono em seres humanos.^27 Os resultados apresentados acima sugerem que, em seres hu- manos, as alterações induzidas por corticosteróide no SOL são mediadas pelos receptores centrais de tipo RM, ao passo que as alterações no sono REM envolvem eventos mediados por RG.
O sistema imunológico e o eixo HPA Os GCs representam o agente anti-inflamatório e imunossupressor endógeno mais poderoso, interferindo em pra- ticamente todas as etapas das respostas imuno-inflamatórias. Como os GCs são vistos como as drogas anti-inflamatórias mais efica- zes, foram considerados por muito anos agentes somente imunossupressores. Hoje em dia, o papel imunomodulador dos GCs é bem reconhecido, como a modulação da maturação, se- leção e proliferação das células T e B e na sua influência no tráfego e ativação das células inflamatórias por meio da inibição da expressão das moléculas de adesão e dos antígenos do com- plexo central de histocompatibilidade (CCH) de classe II nos leucócitos. Além disso, os GCs inibem a produção de um amplo espectro de citocinas, incluindo IL-1, IL-2, IL-6 e fator de necrose tumoral α (TNF-α), e atenua os efeitos de certas moléculas in- flamatórias em vários tecidos-alvo. Em concentrações fisiológi- cas, os GCs inibem a produção de citocinas de células T auxili- ares de tipo I (Th1) e estimulam a produção da citocina nas de Tipo 2 (Th2), deslocando, então, as respostas imunológicas do padrão Th1 para Th2.^28 As respostas Th1 e Th2 são definidas pelos diferentes tipos de citocinas secretadas.^29 Por exemplo, a resposta Th1 define-se pela secreção de citocinas pró-inflamató- rias, enquanto que a Th2 secreta as principais citocinas anti- inflamatórias. Ambas as respostas cumprem um importante pa- pel no curso da resposta imunológica, na medida em que a resposta Th1 promove a imunidade celular, enquanto a Th2 ini- cia a imunidade humoral e equilibra a resposta Th1. O desequilíbrio Th1/Th2 é um fator crucial que determina a mani- festação de algumas doenças, como as auto-imunes e as infla- matórias. Alguns resultados sugerem fortemente que uma alta reatividade do eixo HPA está associada a uma alta capacidade de gerar respostas de tipo Th2, enquanto a baixa reatividade do eixo HPA está vinculada a uma maior capacidade de gerar uma res- posta de tipo Th1.^30 A relação entre o sistema imunológico e o eixo HPA tem um padrão bimodal em que os GCs podem funcionar como fatores inibidores ou ativadores, a depender dos seus níveis séricos. O
distúrbio em qualquer nível do eixo HPA ou na ação dos GCs resulta em desequilíbrios imunológicos, que, conseqüentemen- te, são prejudiciais ao organismo. Os GCs atuam como moduladores do sistema imunológico, sendo que tanto sua a liberação excessiva como sua deficiência estão associadas à en- fermidade. Por um lado, a hiperestimulação do eixo HPA, com excessiva secreção de GCs, resulta em imunossupressão intensa e suscetibilidade aumentada à infecção; por outro lado, a insu- ficiente secreção dos GCs leva à enfermidades inflamatórias e auto-imunes.^31 Consideremos, por exemplo, uma situação em que o estímulo estressante é uma lesão na pele. Uma resposta ao estresse ade- quada, com apropriados níveis de cortisol e adrenalina, resulta em vasoconstrição para evitar hemorragia, tráfego intensificado de leucócitos para combater algum possível antígeno e produção aumentada de fibrinogênio para auxiliar a fechar a ferida.^32 O CRF também exibe este padrão bimodal de efeito no sistema imunológico, pois diminui a proliferação das células T e a citotoxicidade das células natural killer (NK), mas também pode ampliar a proliferação das células B e a resposta da proliferação linfocitária a vários mitógenos.^8 Dessa forma, em uma demanda inicial, esses hormônios são imunoestimulantes e não imunossupressores. O papel dos GCs em atingir a homeostase inclui seu efeito imunossupressor, pois reduz a probabilidade de uma reação auto-imune. As respostas policlonais são induzidas pelos desafios imunológicos, que podem aumentar o risco de auto-imunidade. Sob condições fisiológicas, os GCs são seleti- vos, "esculpindo" a resposta auto-imune de forma que os compo- nentes supérfluos ou propensos à auto-imunidade são inibidos seletivamente, pois os GCs têm como alvo preferencial os linfócitos que são menos ativos ou que produzem anticorpos com menor afinidade pelo antígeno.^8 O uso de modelos animais conduziu a muitos achados impor- tantes que salientam o quão essencial é a resposta ao estresse, tanto para a regulação fisiológica do sistema imunológico como para o desenvolvimento e manifestação das doenças inflamatóri- as e auto-imunes. As linhagens de ratos Lewis (LEW/N) e Fischer (F344/N) são amplamente utilizadas para avaliar a regulação neuroendócrina de muitos aspectos da auto-imunidade. Os ratos LEW/N são mais suscetíveis ao desenvolvimento de transtornos auto-imunes/inflamatórios em resposta a antígenos, pois esta li- nhagem de ratos possui uma hiporresponsividade ao eixo HPA. A linhagem F344/N, pelo contrário, é relativamente resistente a esses transtornos devido à atividade intensificada do eixo HPA.^33 Outra característica extremamente intrigante é a relação bidirecional entre o eixo HPA e o sistema imunológico. A produ- ção de GCs endógenos é estreitamente regulada pela ativação do sistema imunológico, como parte da resposta sistêmica ao estresse. As respostas inflamatórias e imunológicas resultam em uma rá- pida ativação do eixo HPA e na produção de GCs. A ativação do
S37 Palma BD et al.
Referências
- Born J, Fehm HL. The neuroendocrine recovery function of sleep. Noise Health. 2000;2(7):25-38.
- Haus E, Smolensky MH. Biologic rhythms in the immune system. Chronobiol Int. 1999;16(5):581-622.
- Munck A, Guyre PM, Holbrook NJ. Physiological functions of glucocorticoids in stress and their relation to pharmacological actions. Endocr Rev. 1984;5(1):25-44.
- Dallman MF, Akana SF, Cascio CS, Darlington DN, Jacobson L, Levin N. Regulation of ACTH secretion: variations on a theme of B. Recent Prog Horm Res. 1987;43:113-73.
- De Kloet ER, Reul JM. Feedback action and tonic influence of corticosteroids on brain function: a concept arising from the heterogeneity of brain recep- tor systems. Psychoneuroendocrinology. 1987;12(2):83-105.
eixo HPA ocorre no nível hipotalâmico^34 e via glândula hipófise, mas alguns dados indicam que a adrenal também pode ser um alvo direto de ação da citocinas durante a resposta imunológica.^35 Outras citocinas, incluindo IL-2, IL-6, TNF-α, e interferon-y (IFN-
y), estimulam o eixo adrenocortical, ainda que nenhuma delas
com a potência da IL-1.^8 A liberação aumentada dos GCs no curso de desafios imunológicos representa um importante me- canismo regulador, fornecendo um feedback negativo em res- posta à superprodução de citocinas.
Sono inadequado, sistema imunológico e eixo HPA A interação entre sono e sistema imunológico tem sido siste- maticamente estudada na última década. Essa relação bidirecional baseia-se na letargia e forte sonolência que ocorre durante in- fecções e condições inflamatórias e na maior suscetibilidade a infecções como conseqüência da privação do sono. Um número crescente de estudos vem sendo realizado para avaliar o impacto do sono inadequado sobre a qualidade de vida, a morbidade e a mortalidade. Por exemplo, um estudo retrospec- tivo realizado na Dinamarca demonstrou que mulheres que tra- balham à noite têm maior risco para desenvolver câncer de mama do que mulheres que trabalham de dia.^36 Em um elegante estu- do in vitro, foram avaliados os efeitos do cortisol sozinho ou em associação com a melatonina na proliferação linfocitária huma- na após a estimulação com concanavalina A (CON A). A incu- bação com cortisol sozinho (como ocorre durante o dia) inibe a proliferação linfocitária, enquanto que a combinação de cortisol e melatonina (como naqueles que trabalham em turnos) inibe ainda mais a proliferação linfocitária, indicando que as perturba- ções no equilíbrio entre cortisol e melatonina são prejudiciais à atividade ótima do sistema imunológico.^37 Estudos em laboratório mostraram que a privação parcial do sono após imunização contra hepatite A reduz a produção de anticorpos quatro semanas após a imunização.^38 Além disso, indi- víduos parcialmente privados de sono também exibem prejuízo na produção de anticorpos contra o vírus da influenza. As titulações de anticorpos foram mensuradas na quarta semana após a imuni- zação, no período em que a produção estava no auge.^39 Esses achados ressaltam a importância do sono ótimo, dado que os efeitos da privação de sono podem manifestar-se muito mais tar- de. Esses efeitos podem ser pelo menos parcialmente explicados pela bem conhecida natureza estressante da privação do sono, que foi demonstrada em seres humanos^40 e animais.41- Transtornos do sono nos quais a privação do sono é a caracte- rística principal, como a insônia e a apnéia do sono, resultam em alterações importantes no sistema imunológico, que podem ser mediadas pela atividade aumentada do eixo HPA e/ou do sistema nervoso simpático. O estresse é considerado como um dos grandes fatores desencadeantes de insônia, à medida que os estudos epidemiológicos relatam que pacientes com insônia primária atribuem o início do transtorno a algum evento estressante.43-45^ A internalização crônica dos sentimentos pode causar uma ativação psicológica ou fisiológica, levando, como resultado, à insônia. Alguns autores propõem que a atividade in- tensificada do eixo HPA produz a fragmentação do sono, que, por sua vez, eleva os níveis circulantes de cortisol,^46 ao passo que outros^43 acreditam na existência de um mecanismo de hiperativação cortical em pacientes insones, desencadeado por componentes emocionais, cognitivos e fisiológicos. Portanto, a hiperatividade exacerba a vigilância e tem impacto negativo sobre o sono, for- mando assim um círculo vicioso em que a dificuldade para dormir se torna o próprio fator estressante.^47 Essa hipótese foi confirmada pela correlação positiva entre níveis elevados de cortisol, atividade intensificada do sistema simpático e o momento do despertar em
insones crônicos.^48 No entanto, sempre se perguntou se a insô- nia leva à atividade intensificada do eixo HPA, ou a atividade au- mentada do eixo HPA é um fator de risco para o desenvolvimento da insônia induzida pelo estresse. Demonstrou-se que, em inso- nes crônicos, os níveis plasmáticos de ACTH e cortisol são eleva- dos justamente durante o zênite do ritmo circadiano, i.e., entre 22 h e 2 horas da manhã, sem nenhuma alteração no padrão circadiano, mas com um achatamento de sua amplitude. Os au- tores interpretaram esses resultados como indicativo de que a ati- vidade aumentada do eixo HPA é responsável por sono ruim em insones, pois, se existisse uma resposta à má qualidade do sono, os níveis de ACTH e cortisol deveriam estar elevados na manhã como uma resposta a este sono ruim.^49 No que diz respeito à correlação entre alterações imunológicas e insônia, foi demonstrado que pacientes com insônia crônica exi- bem uma redução de células CD3+, CD4+ e CD8+^50 e uma pre- dominância da resposta Th2, i.e., resposta imunológica humoral ampliada.^51 Vale a pena enfatizar que as alterações no equilíbrio Th1/Th2 são características das doenças auto-imunes. Um dos maiores efeitos dos GCs no sistema imunológico é a supressão da imunidade celular e a ampliação da imunidade humoral, um pro- cesso que também é estimulado pela alteração do padrão Th1 para Th2 no perfil de produção de citocinas. Portanto, níveis maiores do padrão cortisol poderiam explicar, pelo menos parcialmente, a alte- ração no equilíbrio da resposta Th1/Th2 em pacientes insones.
Observações finais O sono é regulado por uma miríade de neurotransmissores e hormônios que operam em harmonia para garantir que um pro- cesso tão fundamental não seja gravemente perturbado por fato- res ambientais. Da mesma forma, um sistema imunológico bem preservado é essencial para a sobrevivência. A não manutenção desses sistemas com funcionamento em perfeita harmonia pode ser considerada um estressor, levando então à ativação do eixo HPA, que pode resultar em mais perturbações. Assim, a resposta adequada ao estresse evocada pelo indivíduo é vital para o per- feito funcionamento desses sistemas. Ainda que muitos outros mediadores desempenhem um papel na atividade do sistema imunológico, acreditamos que a secreção exagerada de GCs é o principal mediador dos prejuízos induzidos por transtornos do sono no sistema imunológico.
A g r a d e c i m e n t o s O trabalho dos autores recebe o apoio da Associação Fundo de Incentivo à Psicofarmacologia (AFIP) e da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP). Paula Ayako Tiba recebe uma bolsa de doutorado da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Supe- rior (CAPES) e Ricardo Borges Machado recebe uma bolsa de doutorado da FAPESP. Deborah Suchecki e Sergio Tufik recebem bolsas do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).
