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Antifúngicos Roteiro de aula
- Estrutura dos fungos
- Patogenias e tipos de infecções fúngicas
- Antifúngicos
- Mecanismo de ação
- Farmacocinética
- Efeitos adversos
- Contraindicações Fungos: são eucariontes, pluricelulares. Membrana celular: fosfolipideos e ergosterol. Portanto, há algumas similaridades com a espécie humana. A dificuldade no desenvolvimento dos fármacos é justamente chegar a medicamentos que não comprometam as células humanas. Estrutura fúngica: parede celular e membrana plasmática são os mais importantes nesse momento. Importante da membrana plasmática: permeabilidade seletiva é o principal papel. A parede celular é importante para promover resistência. Diferença das bactérias: não tem peptideoglicano. Parede celular em especial: beta-glucanos e quitina. Permite maior resistência a pressão osmótica. Membrana plasmática: fosfolipídios de membrana e ergosterol (no lugar do colesterol). Isso os difere das células humanas, o que os torna estruturas interessantes para serem alvos de ação. Síntese do ergosterol: esqualeno >> esqualeno epoxidase >> lanosterol >> 14 alfa- desmetilase >> ergosterol Fazem parte da microbiota: Candida é o de maior destaque. Unha, pele, TGI, trato genital. No ambiente, está em todo ele. Estima-se que tenhamos 200.000 fungos na natureza, e a maior parte deles é benéfico (reciclagem de matéria, inofensivos, são parte da microbiota ou usados na obtenção de medicamentos, alimentos – pão, cerveja, vinho, queijo, cogumelos). Entretanto, um número bem pequeno tem um poder patogênico no homem (cerca de 50). Por ordem de patogenicidade: adesão à superfície (próteses por exemplo), proliferação superficial (colonização na epiderme), tecidos profundos e circulação sistêmica. Micoses superficiais: tineas, onicomicoses, dermatoses. Cutâneas: pega osso, músculo, chega ate a hipoderme. Micoses sistêmicas: Candida, Paracoccidioides (fezes de pombo) Micoses oportunistas: se dá na imunossupressão, pois normalmente não são patogênicos. Infecções oportunistas fúngicas em aumento: por quê? Quimioterapia, uso de imunossupressores, transplantados (imunossuprimido crônico por medicação), uso de próteses, uso indiscriminado de ATBs de amplo espectro, ocorrência em UTIs... Principais fungos de importância médica
Principais infecções em prevalência: Candida albicans e outras em primeiro lugar e Aspergillus fumigatus. Mortalidade por infecção oportunista por Candida é alta (candidemia ocorre em 6,9/1000 pcs em UTI. Antifúngico ideal Amplo espectro de ação Baixa toxicidade Excelente penetração CRL, urina, ossos Múltiplas vias de administração Histórico: 1939 griseofulvina (ATB natural), 1949 nistatina isolada (natural), anfotericina B (natural), 1962 em diante: sintéticos – 5-FC, azóis (imidazóis), cetoconazol, triazóis 1ª geração, triazois de 2ª geração (2002) e equinocandinas. Classificação: fungistática (impede o crescimento do fungo e permite a ação do sistema imune) ou fungicida (mata o fungo, provocando lise celular). Alvos moleculares dos antifúngicos Focos principais RE e parede celular Reticulo endoplasmático e membrana plasmática: síntese de ergosterol. Alilaminas, benzilaminas, imidazólicos e triazólicos. Parede celular: equinocandinas Membrana plasmática: polienos (anfotericina B) Fuso mitótico: griseofulvina (em substituição) e síntese de DNA: flucitosina (não é mais usada) 1) Inibidores da estabilidade da membrana fúngica: pôliênicos ou macrolídeos poliênicos Nistatina (uso tópico) e anfotericina B (mais uso sistêmico) Mecanismo de ação: se ligam ao ergosterol, abrem canais (poros) e alteram e desestabilizam a permeabilidade da membrana, provocando extravasamento de elementos essenciais para o fungo (cátions). Anfotericina em especial forma radicais livres tóxicos ao fungo. Estratégias de resistência: principal – mudar a característica do esterol, fazer um esterol diferente, e a droga não reconhece mais o ponto de ligação ao ergosterol e a segunda é diminuir a quantidade de ergosterol. Nistatina: usada para candidíase bucal, esofágica e vaginal. Tem uso bem restrito e espectro pequeno. É mais de uso tópico (pomada, creme), ou xarope (náuseas, dor de cabeça). Mas o efeito é mais local, tópico. Espectro de ação pequeno. Pomada, creme: candidíase bucal (sapinho), candidíase de pele, candidíase vaginal (pomada, SUS) Xarope: candidíase esofágica, mas não tem boa absorção (ação é mais local). Efeitos colaterais: náusea, dor de cabeça. Anfotericina B: é um antifúngico antigo, por muito tempo foi usada como única opção de infecções sistêmicas, portanto alguns fungos já criaram resistência. Possui amplo
Azólicos: imidazólicos e triazólicos o Imidazólicos... o Triazólicos ... Local de ação: reticulo endoplasmático, inibindo a síntese do ergosterol. Inibe a enzima esqualeno epoxidase, inibindo o restante da cascata do ergosterol. Provoca também o acúmulo de esqualeno, que é toxico para o fungo. Então são dois efeitos paralelos, que tem efeito fungicida. Alilaminas: mais uso tópico Terbinafina (+ usada) – meia-vida de 300h, pois acumula em pelos, unhas. Naftifina Benzilaminas: Butenafina : mais uso tópico também. Mais efetiva que os azolicos. Indicação das duas: micoses superficiais da pele, dermatofitoses (pitiriase versicolor, tinea de pele, pé, capitis, pé de atleta, tinea cruris - virilha) e onicomicoses (micoses de unha). Alilaminas Farmacocinética: uso tópico e oral (T) mas sem muito efeito significativo. Acúmulo em pele, pelo, unha e gordura. Biodisponibilidade de 40%, ligação a proteínas de 99% Contraindicação: gravidez, lactação, IR ou IH, crianças < 2 anos, alergia ao PA.
Efeitos adversos: normalmente é bem tolerada. Alterações TGI, erupções cutâneas, prurido, dores articulares e musculares, cefaleia, tontura – mas não são frequentes. OBS: amplo espectro de atividade contra fungos patogênicos da pele, cabelo e unhas inclusive dermatófitos como Trichophyton, Microsporun, Epidermophyton floccosum e leveduras do gênero Candida e Pityrosporum, mas são menos efetivos que os azólicos. Benzilaminas Farmacocinética: adm. Tópica em creme ou gel. Contraindicação: alergia ou alguma reação incomum a qualquer um dos componentes da fórmula. Efeitos adversos: queimação, formigamento, prurido (coceira), dermatite de contato, eritema e irritação. Azólicos: inibem a 14alfa-dismetilase diminuindo a produção de ergosterol e provocando acúmulo de lanosterol (também será toxico para o fungo, como o esqualeno). Grande parte dos azólicos tem efeito fungistático, mas alguns podem ter efeito fungicida. Imidazólicos: 2 nitrogênios na estrutura. Protótipo da classe: cetoconazol e miconazol. Usados em infecções fúngicas superficiais. Triazólicos: 3 nitrogênios na sua estrutura: fluconazol. Usados em infecção fúngica sistêmica. Muitos azólicos têm boa especificidade Cetoconazol: metabolizados pelas enzimas do citocromo P450 >> implica em interações medicamentosas. Por isso, vem sendo substituído pelo itraconazol Imidazólicos Indicações: dermatofitoses (Dermatófitos) e infecção por Candida superficial (cutânea, vagina) – cândida sistêmica usam-se os triazólicos. São fungistáticos. Econazol Miconazol Clotrimazol Cetoconazol (tópico e sistêmico) – desvantagens e porque está sendo cada vez menos usado alta espec. para interação com as enzimas citocromo P450 >> interação medicamentosa. Por isso, vem sendo substituído pelo itraconazol. Para ocorrer absorção precisa ser convertido em um sal, e pra isso precisa ter um pH ácido normal. Se o pc usa algum antiácido, inibidor de bomba, então o efeito no uso sistêmico será menor, pois vai se converter em sal em menos quantidade. Isso ocorre no cetoconazol, itraconazol também, posaconazol,. Fluconazol sofre interferência pela pH. Outro detalhe é que também diminui a síntese de testosterona Econazol, miconazol e clotrimazol: miconazol e clotrimazol são os mais usados hoje, pois tem menos efeitos adversos (são mais leves: prurido, queimação). Ex: Vodol
- miconazol. Não afetam os níveis de testosterona nem de cortisol. Triazólicos
Contraindicação: Gravidez e lactação, crianças < 2 anos e indivíduos com problemas hepáticos e histórico de Lúpus. Efeitos adversos: SN (letargia, vertigem, visão embaçada), cefaleia, erupção na pele e urticaria, hematológica (leucopenia, neutropenia), insônia, distúrbios TGI, hepatotoxicidade. OBS: Efeitos adversos aumentam com o consumo de álcool Interação medicamentosa: contraceptivo oral, varfarina Flucitosina: inibição do ácido nucleico. Tem ação fungistática. NÃO É MAIS USADA. Mecanismo de ação: inibe a síntese de DNA e divisão celular por formação de um antimetabólito da timidilato sintetase. Foi excluída da terapêutica em 2006: resistência primária em cerca de 10% das cepas, resistência secundária (que surge durante a terapia) em 30% dos pacientes – monoterapia abandonada. Tem vários efeitos colaterais, inclusive hematológicos, e deve ser reajustada em IR, além de que o fabricante retirou do mercado. Era usada em associação com anfotericina B na aspergilose, criptococose e candidíase graves, mas itraconazol pode substitui-lo, pois possui as mesmas indicações.
