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ANTIDEPRESSIVOS
Desenvolvimento e a presença de transtornos psiquiátricos são comuns
em todas as faixas etárias. Os antidepressivos são substância considerada
eficaz na remissão de sintomas da depressão. Há três classes principais:
Tricíclicos, Inibidores da recaptação de serotonina, Inibidores da enzima
MAO. Atualmente podemos dividi-los de acordo com o mecanismo de ação
proposto, aumentando a eficiência sináptica da transmissão
monoaminérgica (particularmente de neurônios noradrenégicos e/ou
serotonérgicos). Medicamentos antidepressivos produzem aumento na
concentração de neurotransmissores na fenda sináptica através da inibição
do metabolismo, bloqueio de recaptura neuronal ou atuação em
autoreceptores, pré-sinápticos.
- Antidepressivos Inibidores da Monoaminooxidase (IMAOs)
O mecanismo de ação dos IMAOs foi pouco estudado e ainda não está
totalmente esclarecido. Sabe-se que a atividade da enzima monoaminoxidase
(MAO) está inibida. Os subtipos da MAO, A e B, estão envolvidos no
metabolismo de serotonina, noradrenalina e dopamina. Isocarboxazida,
fenelzina e tranilcipromina são IMAOs não seletivos que se ligam de forma
irreversível às MAOs A e B.
A redução na atividade da MAO resulta em aumento na concentração
desses neurotransmissores nos locais de armazenamento no sistema nervoso
central (SNC) e no sistema nervoso simpático. O incremento na disponibilidade
de um ou mais neurotransmissores tem sido relacionado à ação antidepressiva
dos IMAOs. A inibição não seletiva dos IMAOs fenelzina, isocarboxazida e
tranilcipromina resulta em sub-sensibilização de receptores a 2 - ou b-
adrenérgicos e de serotonina. Possivelmente as mudanças nas características
dos receptores produzidas pela administração crônica de IMAOs se
correlacionam melhor com a atividade antidepressiva do que o aumento na
atividade do neurônio secundária ao aumento na concentração de
neurotransmissores, e pode explicar a demora para início da ação terapêutica.
Mais recentemente foram desenvolvidos IMAOs seletivos da MAO-A e da MAO-
B, além de compostos reversíveis, que contornam o problema das crises
hipertensivas. A moclobemida é um antidepressivo inibidor seletivo da MAO-A
e reversível, que desamina 5-HT e NA, ao passo que inibidores seletivos da
MAO-B, como a selegilina, não possuem ação antidepressiva significativa.
Os IMAOs são bem absorvidos pelo trato gastrintestinal, sofrem
biotransformação hepática rápida por oxidação e possivelmente têm
metabólitos ativos. O início de ação se dá entre 7 a 10 dias com doses
apropriadas em alguns pacientes, mas pode levar de 4 a 8 semanas para
atingir o efeito terapêutico pleno. O pico de concentração plasmática é de 3 a
5 horas para isocarboxazida, 2 a 4 para fenelzina e 1 a 3,5 para tranilcipromina.
Em média são necessários 10 dias para que a atividade da MAO se
recupere, já que em 5 a 10 dias os IMAOs irreversíveis inibem as MAOs A e B
de forma permanente. Elas voltam a ser produzidas em uma a duas semanas,
mas nesta fase o paciente continua vulnerável ao desencadeamento de crises
hipertensivas pelo aumento da concentração de aminas provenientes da dieta
ou de medicamentos aminérgicos.
A eficácia da fenelzina se correlaciona com a inibição de 80 % da MAO
plaquetária, ao passo que o melhor preditor de resposta terapêutica da
tranilcipromina parece ser a área sobre a curva cinética. A eliminação é renal,
inclusive dos metabólitos.
A moclobemida inibe apenas a MAO A, por tempo menos prolongado (aproximadamente 24 horas apenas) e de forma reversível. Conseqüentemente, não é necessário aguardar duas semanas até que a MAO volte a ser produzida e outros antidepressivos possam ser prescritos.
Mecanismo de ação
O mecanismo de ação comum aos antidepressivos tricíclicos em nível pré-sináptico é o bloqueio de recaptura de monoaminas, principalmente norepinefrina (NE) e serotonina (5-HT), em menor proporção dopamina (DA). Aminas terciárias inibem preferencialmente a recaptura de 5-HT e secundárias a de NE (tabela 3). Atualmente se considera não haver diferenças significativas quanto à seletividade do bloqueio de recaptura pré-sináptico.3 A atividade pós-sináptica varia de acordo com o sistema neurotransmissor envolvido e geralmente é responsável pelos efeitos colaterais. Os ADTs bloqueiam receptores muscarínicos (colinérgicos), histaminérgicos de tipo 1, a e b-adrenérgicos, serotonérgicos diversos e mais raramente dopaminérgicos (tabela 3). Essas ações não se correlacionam necessariamente com efeito antidepressivo, mas com efeitos colaterais (tabela 4). O bloqueio do receptor 5-HT1 contribuiria para o efeito terapêutico.^2
Contudo, esta ação aguda dos antidepressivos no sistema de transmissão monoaminérgica, por si só, não explicava a demora para o início da ação antidepressiva,
hepático. Muitos ADTs apresentam farmacocinética linear, isto é, mudanças na dose levam a alteração proporcional no nível plasmático. A vida média de eliminação varia ( por exemplo, imipramina de 4 a 34 horas, amitriptilina de 10 a 46, clomipramina de 17 a 37 e nortriptilina de 13 a 88) e o estado de equilíbrio é atingido em cerca de 5 dias. A farmacocinética pode variar entre os sexos e a concentração pode diminuir antes da menstruação.^5
Durante a gestação é possível utilizar ADTs, evitando-se preferencialmente no primeiro trimestre. Amitriptilina, clomipramina, desipramina e nortriptilina são antidepressivos que em estudos de reprodução em animais mostraram algum efeito adverso no feto e com os quais não há estudos adequados e bem controlados em humanos. Contudo, não há relatos de associação significativa entre ADTs e malformações congênitas descritos até o momento, mesmo no primeiro trimestre. Os ADTs devem ser suspensos duas semanas antes do parto, a fim de evitar problemas cardíacos, irritabilidade, desconforto respiratório, espasmos musculares, convulsões ou retenção urinária em neonatos.
Mulheres lactantes podem tomar ADTs, preferencialmente imipramina e amitriptilina, mas também nortriptilina e clomipramina. A maprotilina deve ser evitada pela sua meia- vida longa.
Antidepressivos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs)
Os ISRSs, citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina são o resultado de pesquisa racional para encontrar medicamentos tão eficazes quanto os ADTs, mas com poucos problemas de tolerabilidade e segurança. Os ISRSs inibem de forma potente e seletiva a recaptação de serotonina, resultando em potencialização da neurotransmissão serotonérgica. Embora compartilhem o principal mecanismo de ação, os ISRS são estruturalmente distintos com marcadas diferenças no perfil farmacodinâmico e farmacocinético. A potência da inibição de recaptação da serotonina é variada, assim como a seletividade por noradrenalina e dopamina. Sertralina e paroxetina são os mais potentes inibidores de recaptação. 12 A potência relativa da sertralina em inibir a recaptação de dopamina a diferencia farmacologicamente dos outros ISRSs. A afinidade por neuroreceptores, tais como sigmal, muscarínicos e 5- HT2c, também difere muito. Mais ainda, a inibição da sintetase óxido-nítrica pela paroxetina e possivelmente por outros ISRSs, pode ter efeitos farmacodinâmicos significativos. Citalopram e fluoxetina são misturas racêmicas de diferentes formas quiral que possuem perfis farmacodinâmico e farmacocinético variados. Fluoxetina possui metabólito de ação prolongada e farmacologicamente ativo. Os ISRSs também possuem perfis farmacocinéticos variados, que incluem meia vida, farmacocinética linear versus não linear, efeito da idade na sua depuração e no seu potencial de inibir isoenzimas metabolizadoras de medicamentos do citocromo P450 (CYP). Estas diferenças farmacológicas e farmacocinéticas sustentam as diferenças clínicas cada vez mais importantes dos ISRSs. 12
- Farmacocinética
Embora todos os ISRSs apresentem o mesmo mecanismo de ação, as diferenças entre as estruturas moleculares fazem com que os diferentes compostos apresentem perfis farmacocinéticos diversos (tabela 5). Todos os ISRSs apresentam alta ligação proteica (fluvoxamina e citalopram em menor grau). A fluoxetina é a única que apresenta metabólito com atividade clínica significativa (inibição da recaptação de serotonina e inibição de isoenzimas do citocromo P 450) , a norfluoxetina. A meia-vida prolongada da fluoxetina e da norfluoxetina e o tempo necessário para se atingir o estado de equilíbrio apresentam significado clínico, como a maior latência para o início da ação antidepressiva.^12 As concentrações plamáticas de sertralina e citalopram são proporcionais às doses administradas (farmacocinética linear), o que não ocorre com
fluoxetina, paroxetina e fluvoxamina, cuja farmacocinética não é linear. Estes ISRSs diminuem seu metabolismo por ação inibitória dose-dependente das isoenzimas do citocromo P450 (CYP), o que significa que aumentos na dose administrada de fluoxetina, paroxetina e fluvoxamina levam a aumentos desproporcionais nos níveis plasmáticos, meias-vidas e possivelmente efeitos colaterais.^12 Os ISRSs são
rapidamente absorvidos, sofrem menos efeito do metabolismo de primeira passagem, se ligam fortemente a proteínas plasmáticas, todos (em menor proporção fluvoxamina) deslocam outras drogas da ligação proteica, aumentando seu nível plasmático. Metabolizados primariamente pelo fígado, todos os ISRSs afetam as enzimas metabolizadoras do citocromo P-450 (em menor proporção sertralina) e podem comprometer o metabolismo de outras drogas metabolizadas por este sistema. Tem-se demonstrado que fluoxetina e paroxetina diminuem seu metabolismo com o tempo. O pico plasmático da sertralina aumenta 30% quando o medicamento é ingerido com alimentos, pela diminuição do metabolismo de primeira passagem.
- Efeitos colaterais
Em função de sua ação seletiva, apresentam perfil mais tolerável de efeitos colaterais, existindo também diferenças entre os principais efeitos colaterais dos diferentes ISRSs. De forma geral, os efeitos colaterais mais freqüentemente relatados são: gastrintestinais (náuseas, vômitos, dor abdominal, diarréia), psiquiátricos (agitação, ansiedade, insônia, ciclagem para mania, nervosismo), alterações do sono, fadiga, efeitos neurológicos (tremores, efeitos extrapiramidais), perda ou ganho de peso, disfunções sexuais, reações dermatológicas.^13
Gastrintestinais: os efeitos anticolinérgicos da paroxetina podem levar a maior incidência de obstipação intestinal em detrimento de diarréia; por outro lado, alguns estudos sugerem maior incidência de diarréia com a sertralina em relação à fluoxetina, e citalopram.^13
Reações dermatológicas: mais freqüentes com a fluoxetina. Freqüentemente aparecem na forma de urticária, que pode estar acompanhada por febre, artralgia e eosinofilia. 13
Efeitos psiquiátricos: a fluoxetina parece estar mais relacionada ao aparecimento de efeitos colaterais como agitação, insônia, ansiedade, ciclagem para a mania e nervosismo. Entretanto, os outros ISRSs podem apresentar os mesmos efeitos com o emprego de doses mais elevadas.
Alterações de peso : a sertralina está associada a uma discreta perda de peso no início do tratamento; a fluoxetina parece ser mais potente na inibição do apetite, com maior perda de peso no início do tratamento; a paroxetina, ao contrário, foi associada a ganho de peso, o que também foi relatado com o citalopram.
Disfunção sexual: o uso de ISRSs foi associado principalmente a retardo ejaculatório em homens e anorgasmia em mulheres; a paroxetina está associada a uma maior incidência desses efeitos colaterais, o que poderia ser explicado por sua potência na inibição da recaptação de serotonina e sua mínima atividade dopaminérgica.
Síndrome serotonérgica: A seletividade de ação dos ISRSs, que explica a redução no perfil de efeitos colaterais, pode, por outro lado, aumentar o risco de interação com outras substâncias que afetem a transmissão serotonérgica, levando ao aparecimento de sintomas que são freqüentemente descritos como síndrome serotonérgica. Os sintomas podem aparecer em casos de intoxicação por ISRSs ou mesmo com o emprego de doses terapêuticas de substâncias serotonérgicas associadas, como ADTs, IMAOs, ISRSs e lítio. Também podem ocorrer na substituição entre substâncias, quando não se observa período de wash-out adequado para a total eliminação da substância. Foram descritos: alterações cognitivas e comportamentais (confusão, hipomania, agitação), do sistema
atividade como inibidores da recaptação de dopamina (clinicamente significativo apenas com doses elevadas). A potência da inibição de recaptura de serotonina é algo superior à de recaptura de noradrenalina, ocorrendo em doses inferiores. A venlafaxina e o ODV não apresentam afinidade por receptores adrenérgicos alfa-1, receptores muscarínicos ou histamínicos e também não inibem a monoamino-oxidase. Alteram a sensibilidade de receptores beta-adrenérgicos após dose única, diferente de outros antidepressivos que levam à dessensibilização desses receptores após doses repetidas.14, 15
- Farmacocinética A venlafaxina é rapidamente absorvida, sua biodisponibinidade é de 45%, e a ingestão com alimentos retarda, porém não compromete sua absorção. A liberação da venlafaxina da formulação de liberação prolongada (XR) é controlada pela membrana e independe do pH. Embora a absorção da formulação de liberação prolongada ocorra em ritmo mais lento e em concentrações plasmáticas inferiores, o total absorvido é o mesmo. A ligação proteica é moderada (cerca de 30% para a venlafaxina e 40% para o ODV). A venlafaxina sofre metabolização hepática com importante efeito de primeira passagem. O ODV é formado por 0-desmetilação pela isoenzima 2D6 do citocromo P450 (CYP2D6). Estudos in vitro evidenciam o envolvimento do CYP3A4 na metabolização da venlafaxina na N-desmetil-venlafaxina (menos ativo que o ODV). - Efeitos colaterais Os efeitos colaterais mais freqüentemente relatados com o uso da venlafaxina são: náuseas, tonturas, sonolência; com doses acima de 225 mg/dia podem aparecer sintomas como hipertensão, sudorese abundante, tremores.^14 A hipertensão aparece como resultado da inibição da recaptação de noradrenalina, desenvolvendo-se em cerca de 3% dos pacientes que fazem uso de 100 mg/dia; 5% dos pacientes em uso de doses entre 101 e 200 mg/dia; 7% dos pacientes em uso de doses entre 201 e 300 mg/dia; e 13% dos pacientes em uso de doses acima de 300 mg/dia. Porém, em menos de 1% dos pacientes o tratamento deve ser interrompido por este motivo.^9 A magnitude do aumento nos níveis da pressão arterial é de 2 mm/Hg com doses de 225 mg/dia e de 7,5 mm/Hg com doses de 375 mg/dia. O tratamento da hipertensão, quando necessário, inclui o uso de drogas antidepressivas.^14 Os efeitos colaterais na esfera sexual aparentam ser dose- dependentes e parece não haver desenvolvimento de tolerância. Podem ser relatados diminuição da libido, anorgasmia, retardo ejaculatório e impotência. 9 - Cuidados a considerar em casos especiais Não há estudos controlados em gestantes. Estudos com ratos e coelhos empregando doses superiores às terapêuticas em até 12 vezes não evidenciaram efeitos teratogênicos. Não se sabe se a venlafaxina é excretada no leite materno, porém não foram relatados problemas a este respeito. O uso em pacientes com doenças cardiovasculaes e hipertensão deve ser bem avaliado, uma vez que a indução de elevação nos níveis da pressão arterial ou a hipotensão postural podem agravar condições pré-existentes. O metabolismo da venlafaxina está alterado em pacientes com comprometimento hepático e deve-se considerar redução nas doses em até 50% no caso de comprometimento hepático grave ou moderado. A excreção da venlafaxina pode ser alterada em pacientes com comprometimento renal. Pacientes com comprometimento leve ou moderado devem receber 25% a 50% da dose. Pacientes em hemodiálise devem receber 50% da dose, que deve ser administrada após a sessão de diálise. - Interações medicamentosas As interações medicamentosas de significado clínico estão descritas na tabela 7.
Inibidores de recaptura de serotonina e antagonista alfa 2 (IRSAs) Nefazodona
- Mecanismo de ação A nefazodona, uma fenilpiperazina, embora estrutural e quimicamente relacionada à trazodona, difere desta farmacologicamente. O mecanismo de ação da nefazodona se dá por meio da inibição da captação neuronal de serotonina e noradrenalina. É antagonista de receptores 5-HT2 e de receptores alfa-1 adrenérgicos. 9 A administração crônica de nefazodona leva à dessensibilização de receptores 5-HT2a, porém não de receptores beta-adrenérgicos, sugerindo que não iniba a captação de noradrenalina in vivo. 14
Estudos in vitro não evidenciaram afinidade significativa por receptores alfa- adrenérgicos, 5-HT1a, colinérgicos, dopaminérgicos, histamínicos, benzodiazepínicos, GABAérgicos.14, 9^ Promove subsensibilização de receptores beta- adrenérgicos. 5
- Farmacocinética A nefazodona é absorvida rapidamente; a ingestão com alimentos retarda a absorção e reduz a biodisponibilidade em cerca de 20%. Sua biodisponibilidade ab- soluta é baixa (20% da dose oral) e variável, em função do elevado metabolismo. A nefazodona apresenta elevada distribuição tissular (volume de distribuição entre 0,22 e 0,87 l/kg) e ligação proteica (99%). A biotransformação hepática fornece três metabólitos ativos identificados: a hidroxinefazodona (OH-NEF), que tem perfil farmacológico semelhante ao da nefazodona; a triazolodiona, com perfil similar, porém menor afinidade pelo receptor 5-HT2a; e a meta-clorofenilpiperazina (mCPP), semelhante à nefazodona e também agonista de receptores serotonérgicos 5-HT2c. A meia-vida da nefazodona é dose-dependente e varia de duas a quatro horas; os picos plasmáticos são atingidos em cerca de uma hora e o estado de equilíbrio em cinco dias (55% dos pacientes sofrem excreção renal e 20% a 30%, excreção fecal).5, - Efeitos colaterais Os efeitos colaterais de relevância clínica mais freqüentemente relatados são: cefaléia, boca seca, sonolência, náuseas, obstipação intestinal e ataxia; também foram relatados turvação de visão, dispepsia, fraqueza e "rash" cutâneo 9,16,17. Os efeitos cardiovasculares da nefazodona descritos em estudos realizados na fase anterior à comercialização incluem a queda nos níveis de pressão arterial (5,1% dos pacientes), hipotensão postural (2,8% dos pacientes) e bradicardia (1,5% dos pacientes). 17
Intoxicação: Os sintomas agudos da intoxicação pela nefazodona incluem hipotensão, náuseas, vômitos e sonolência excessiva. O tratamento consiste em medidas de suporte e tratamento sintomático. A lavagem gástrica pode ser útil para reduzir a absorção da nefazodona.
- Cuidados a considerar em casos especiais Gestação e lactação: não há estudos controlados sobre o uso da nefazodona em mulheres gestantes. Em estudos com animais, não se observou o desenvolvimento de malformações atribuíveis à nefazodona em coelhos e ratos expostos a doses cinco a seis vezes superiores às doses recomendadas.^9 Orienta-se evitar seu uso no primeiro trimestre de gravidez. Também não é conhecida a distribuição da nefazodona e seus metabólitos no leite materno. A Academia Americana de Pediatria classifica os IRSAs como medicamentos em que seus efeitos na amamentação são desconhecidos, mas podem ser relevantes.^5
O uso da trazodona na gestação está contra-indicado; estudos animais associam o uso de trazodona a malformações fetais. 9 A trazodona é excretada no leite materno e o aleitamento é contra-indicado. Em pacientes com comprometimento hepático e/ou renal seu uso deve ser feito com cautela, em função de alterações no metabolismo e excreção da droga.
- Interações medicamentosas As interações medicamentosas clinicamente significativas envolvem substâncias depressoras do SNC e IMAOs, e estão descritas na tabela 8. Inibidor seletivo de recaptação de norepinefrina (ISRN) Reboxetina A reboxetina é o primeiro composto comercializado de uma nova classe de antidepressivos – inibidores da recaptação de noradrenalina (IRNAs) –, estruturalmente semelhantes à viloxazina.^18 Apresenta atividade seletiva sobre a recaptação de noradrenalina, com atividade antagonista alfa-2. Não possui efeitos significativos sobre receptores colinérgicos, histamínicos, alfa-1-adrenérgicos, ou na inibição da monoaminoxidase e seu efeito antidepressivo foi descrito inicialmente na década de
- 18, - Farmacocinética A reboxetina é absorvida pelo trato gastrintestinal, apresenta alta ligação à glicoproteína alfa-1 plasmática. Atinge pico plasmático em 1,5 a 2,5 horas. Sofre metabolização hepática por hidroxilação e oxidação principalmente. Não interage com isoenzimas do sistema citocromo P450. Sua meia-vida é de cerca de 12 a 13 horas e a eliminação se dá pela urina (76% na forma inalterada e metabólitos) e fezes (7% a 16%). 18, - Efeitos colaterais Os efeitos colaterais mais significativos da reboxetina são: taquicardia, impotência, hesitação ou retenção urinária, insônia, sudorese excessiva, obstipação intestinal, boca seca. Em geral estes efeitos têm intensidade moderada, mesmo em doses acima de 8 mg/dia.^21 - Cuidados a considerar em casos especiais
Quanto ao uso na gestação e lactação ainda não há dados. Em pacientes cardiovasculares a reboxetina pode levar a um aumento de freqüência cardíaca e a um leve decréscimo na pressão arterial. Deve ser usada com precaução. Em pacientes idosos não há estudos. Entretanto, pacientes com hipertrofia prostática podem sentir-se especialmente incomodados pela retenção urinária. A meia-vida prolongada requer ajuste de doses, ainda sem diretrizes definidas. A extensa metabolização hepática sofrida pela reboxetina sugere a necessidade de ajustes de doses em pacientes hepatopatas, porém neste caso também não há condutas definidas.^21
- Interações medicamentosas A ausência de interação com as enzimas do citocromo P450 e a seletividade da ação conferem à reboxetina baixo potencial de interações medicamentosas.^18 Embora ainda não existam estudos definitivos sobre o assunto, os já realizados demonstraram que a reboxetina não apresenta interação farmacocinética com o lorazepam em indivíduos saudáveis e também não se observou interação farmacodinâmica (desempenho psicomotor ou cognitivo) com o álcool em estudo duplo-cego que incluiu número reduzido de pacientes.^20 Inibidor seletivo de recaptura de dopamina (ISRD)
Bupropion
- Mecanismo de ação Embora não completamente conhecido, o mecanismo de ação do bupropion se dá através de sua atividade noradrenérgica e dopaminérgica. O bupropion aumenta a liberação de noradrenalina corpórea^15 e é um fraco inibidor in vitro da captação neuronal de noradrenalina e de dopamina,^9 porém de relevância farmacológica. 14 O hidroxibupropion é seu metabólito ativo. 9 O bupropion não inibe a monoaminoxidase e tem pouca afinidade pelo sistema serotonérgico.9,14,15^ Também não interage com receptores histamínicos e colinérgicos, levando a uma maior tolerabilidade. 14, - Farmacocinética
O bupropion é rapidamente absorvido pelo trato intestinal, porém o metabolismo pré- sistêmico elevado diminui sua biodisponibilidade. O bupropion e o hidroxibupropion apresentam alta ligação proteica (84% e 77%, respectivamente). O bupropion cruza rapidamente a barreira hematoencefálica e a placenta, sendo distribuído no leite materno. É extensivamente metabolizado (inclusive metabolização pré-sistêmica) e três de seus metabólitos apresentam alguma atividade, segundo estudos em animais: o hidroxibupropion (formado principalmente pelo citocromo P450 2B6), com potência equivalente ao bupropion, o treoidrobupropion e o eritroidrobupropion, formados por hidroxilação e/ou redução e que apresentam de 1/10 a 1/2 da potência do bupropion. Sua meia-vida de distribuição é de cerca de 3 a 4 horas, a meia-vida de eliminação após dose única é de 14 horas e, no estado de equilíbrio, de cerca de 21 horas (podendo variar entre 12 e 30 horas). A meia-vida de eliminação do hidroxibupropion é de cerca de 20 horas. Os picos plasmáticos do bupropion e do hidroxibupropion são de 1,5 e 3 horas, respectivamente, pasando para 3 e 6 horas usando a formulação de liberação prolongada. A eliminação renal é de 1% na forma inalterada, acima de 60% como metabólitos em 24 horas e acima de 80% em 96 horas; a eliminação fecal é de 10%, principalmente na forma de metabólitos.^9
- Efeitos colaterais O bupropion apresenta boa tolerabilidade. Entre os antidepressivos de nova geração, apresenta o menor potencial de indução de efeitos colaterais e a menor incidência de descontinuação do tratamento por intolerância.^16 Os efeitos colaterais mais freqüentemente observados são agitação, ansiedade, rash cutâneo, diminuição do apetite, boca seca e obstipação intestinal. Entretanto, o aumento do risco de indução de convulsões é maior que o de outros antidepressivos, e mais freqüente com doses elevadas. A incidência de convulsões com a forma de liberação prolongada é de 0,1% em doses até 300 mg/ dia e de 0,4% em doses acima de 400 mg/ dia. Com o uso da forma de liberação imediata o risco passa para 0,4% com doses entre 300 e 450 mg/dia, podendo aumentar até dez vezes em doses entre 450 e 600 mg/dia.^9 Para minimizar o risco de convulsões recomenda-se que cada dose do composto de liberação imediata não exceda 150 mg e do composto de liberação prolongada não exceda 200 mg. Deve-se observar intervalo de 4 horas entre as doses do composto de liberação imediata e de 8 horas entre as tomadas do composto de liberação prolongada.
Intoxicação: Os efeitos clínicos da ingestão de doses elevadas de bupropion são: alucinações, diminuição do nível de consciência, náuseas, vômitos, convulsões (em 1/ dos casos) e taquicardia, que pode evoluir para bradicardia e assistolia.^9 O tratamento da intoxicação inclui medidas para diminuição da absorção. Pacientes estuporosos ou comatosos devem ser entubados; em seguida realizar lavagem gástrica e administração de carvão ativado a cada 6 horas se a ingestão ocorreu nas últimas 12 horas. Não se recomenda o xarope de ipeca para induzir vômitos pelo risco de convulsões. No caso de
afinidade pelos receptores 5-HT1a e 5-HT1b pós-sinápticos. Sua afinidade pelos receptores histamínicos H1 explica o efeito sedativo. Apresenta fraca atividade por receptores muscarínicos e dopaminérgicos.15,
- Farmacocinética
A mirtazapina é bem absorvida pelo trato gastrintestinal, porém devido ao metabolismo de primeira passagem sua biodisponibilidade é de 50%. Apresenta alta ligação a proteínas plasmáticas (85%). Os picos plasmáticos são atingidos em cerca de duas horas e o estado de equilíbrio em cinco dias, apresentando relação linear com a dose ingerida. A mirtazapina sofre metabolização hepática, principalmente desmetilação e hidroxilação seguida de conjugação ao ácido glucurônico. Seus metabólitos são ativos, encontrados em níveis baixos. A meia-vida de eliminação é de 20 a 40 horas (mais longa em mulheres de todas as idades). Os metabólitos são eliminados na urina (75%) e nas fezes (15%).9,
