Antiarrítmicos ....., Esquemas de Farmacologia

Baixe Antiarrítmicos ..... e outras Esquemas em PDF para Farmacologia, somente na Docsity!

FARMACOLOGIA

APLICADA A

FARMÁCIA

Lucimar Filot da Silva

Brum

Objetivos de aprendizagem

Ao final deste texto, você deve apresentar os seguintes aprendizados:

 Identificar as diferentes classes de fármacos antiarrítmicos.  Explicar o mecanismo de ação de fármacos antiarrítmicos.  Apontar os efeitos adversos dos fármacos antiarrítmicos.

Introdução

Arritmias são disfunções da geração ou da condução de impulsos no miocárdio que podem causar alterações no ritmo cardíaco e manifestar-se na forma de bradiarritmia ou taquiarritmia. A maioria das arritmias resulta de alterações na geraçã o do impulso (automaticidade anormal) ou de um defeito na condução do impulso. Em casos de arritmias decorrentes de automaticidade anormal , observa-se que o nó sinoatrial tem a maior velocidade de despolarizaçã o de fase 4 e, por isso, exibe maior frequência de descargas em comparação com a que ocorre em outras células que exibem automaticidade. Os fármacos antiarrítmicos podem modificar a geração e a condução de impulsos, para prevenir que ocorram arritmias ou para reduzir os sintomas associa- dos às arritmias. A maioria dos antiarrítmicos suprime a automaticidade bloqueando os canais de sódio (Na+) ou cálcio (Ca2+), reduzindo a quan- tidade desses íons em relação ao potássio (K+), diminuindo a inclinação da despolarização da fase 4 (diastólica) e/ou diminuindo a frequência de descargas (WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016). Por outro lado, no caso de arritmias devidas a anormalidades na condução de impulso, verifica-se que os impulsos provenientes dos marca-passos mais altos normalmente são conduzidos por vias que se bifurcam para ativar toda a superfície ventricular. Assim, pode ocorrer um fenômeno denominado reentrada , se um bloqueio unidirecional cau- sado por lesã o miocárdica ou por prolongamento do período refratário resultar em uma via de condução anormal. A reentrada é a causa mais comum das arritmias e pode ocorrer em qualquer nível do sistema de

Além dessas classes, também existem outros fármacos com ação antiarrítmica, como digoxina, adenosina e sulfato de magnésio. A digoxina inibe a bomba Na+/K+^ -adenosina trifosfatase (ATPase), diminuindo o período refratá rio nas células miocá rdicas atriais e ventriculares, enquanto prolonga o período refratá rio efetivo e diminui a velocidade de condução no nódulo átrio ventricular (AV), e é usada para controlar a velocidade de resposta ventricular na fibrilação ou no flutter atrial. A adenosina é um nucleosídeo de ocorrência natural que, em doses altas, diminui a velocidade de condução, prolonga o período refratá rio e diminui a automaticidade no nó AV. A adenosina tem duração de ação extremamente curta (cerca de 10-15 segundos), devido à rápida captação pelos eritrócitos e pelas células endoteliais. O magnésio diminui a velocidade de formação de impulsos no nó sinoatrial e prolonga o tempo de condução ao longo do tecido cardíaco. Importante: o magnésio é a substâ ncia de escolha para o tratamento de arritmia potencialmente fatal, torsade de pointes e arritmias induzidas por digoxina (WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016).

Antiarrítmicos da classe I

Os antiarrítmicos da Classe I atuam bloqueando canais de Na+^ voltagem- sensíveis. Tais fármacos ligam-se mais rapidamente aos canais de Na+^ abertos ou inativados do que aos completamente repolarizados após a recuperação do ciclo de despolarização pré vio. Consequentemente, esses fármacos mos- tram maior grau de bloqueio em tecidos que frequentemente encontram-se despolarizados, propriedade essa denominada de dependência de uso (ou dependência de estado) e que possibilita a esses fármacos bloquearem células que estão disparando em uma frequência anormalmente alta, sem interferir na frequência normal baixa de batimentos cardí acos.

O uso dos bloqueadores dos canais de Na+^ diminuiu devido aos seus possíveis efeitos pró-arrítmicos, particularmente em pacientes com função ventricular esquerda reduzida e doença cardíaca isquêmica.

Os fármacos da classe I são subdivididos em três grupos, de acordo com seus efeitos na duração do potencial de ação ventricular: a) Antiarrítmicos da classe IA: quinidina , procainamida e disopiramida ; b) Antiarrítmicos da classe IB: lidocaína e mexiletina e c) Antiarrí tmicos da classe IC: flecainida e propafenona (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016; KATZUNG; TREVOR, 2017; WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016).

Antiarrítmicos da classe IA

Quinidina, procainamida e disopiramida são os fármacos antiarrítmicos da classe IA, mas, como apresentam efeitos característicos dos antiarrítmicos da classe III, eles podem precipitar arritmias que evoluem para fibrilação ventricular. O sulfato ou gliconato de quinidina é rápido e quase completamente absor- vido após administração oral; sofre extensa biotransformação pela isoenzima hepática CYP3A4, formando metabólitos ativos. A procainamida tem duração de ação relativamente curta, de 2 a 3 horas; é eliminada pelos rins e as dosagens precisam ser ajustadas em pacientes com insuficiência renal. A disopiramida é bem absorvida após administração oral, biotransformada no fígado em um metabólito menos ativo e vários inativos.

Mecanismo de ação : A quinidina se liga aos canais de Na+^ abertos e inativados, impedindo o infl uxo de Na+^ e reduzindo, dessa forma, a velocidade de entrada rápida durante a fase 0. Além disso, diminui a inclinação da despolarização espontânea de fase 4, inibe canais de K+^ e bloqueia canais de Ca++. A quinidina também tem ação bloqueadora em receptores α-adrenérgicos e atividade anticolinérgica. Procainamida e disopiramida têm ações semelhantes às da quinidina, no entanto observa-se menor atividade anticolinérgica associada com procainamida e maior atividade com o uso da disopiramida. A disopi- ramida produz efeito inotrópico negativo maior do que o efeito exercido por quinidina e procainamida. Por outro lado, a disopiramida causa vasoconstriç ã o periférica e pode produzir diminuição clinicamente importante na contratili- dade miocárdica em pacientes com insuficiência cardí aca sistólica.

Usos terapê uticos: A quinidina é usada no tratamento de uma grande varie- dade de arritmias, incluindo taquiarritmias atrial, juncional atrioventricular e ventricular. A procainamida só está disponível em formulação intravenosa e pode ser usada para tratar arritmias atriais e ventriculares agudas. A diso- piramida é usada no tratamento das arritmias ventriculares como alternativa

limitam a duração da infusão contínua. Ao contrário, a mexiletina tem índice terapêutico estreito, e deve-se ter cautela com fármacos inibidores da CYP2D6. Os efeitos adversos mais comuns são náusea, êmese e dispepsia.

Antiarrítmicos da classe IC

Os fármacos flecainida e propafenona dissociam-se lentamente dos canais de sódio em repouso e têm efeitos proeminentes, mesmo em frequências cardíacas normais, o que suscita dúvida sobre a segurança de tais os fármacos, em es- pecial em pacientes com doença cardí aca estrutural. A flecainida é absorvida por via oral e biotransformada pela CYP2D6 em múltiplos metabólitos. O fármaco original e os metabólitos são eliminados principalmente pelos rins; assim, pode ser necessário ajustar a dosagem na doença renal. A propafenona é biotransformada em metabólitos ativos que são excretados na urina e nas fezes.

Mecanismo de ação: A flecainida suprime a ascensão da fase 0 nas fibras de Purkinje e miocárdicas, o que causa redução acentuada da velocidade de condução em todo tecido cardí aco, com pouco efeito na duração do potencial de ação e no período refratário. A automaticidade é reduzida pelo aumento do potencial limiar, em vez da diminuição na inclinação da despolarização na fase 4. A flecainida também bloqueia os canais de K+, aumentando assim a duração do potencial de ação, ainda mais do que a propafenona. A propafe- nona, como a flecainida, retarda a condução em todo o tecido cardí aco, mas não bloqueia os canais de K+.

Usos terapêuticos: A flecainida é útil na manutenção do ritmo sinusal no fl utter atrial ou na fibrilação em pacientes sem doença cardíaca estrutural (como por exemplo, hipertrofia ventricular esquerda, insuficiência cardí aca, doença cardíaca aterosclerótica) e no tratamento de arritmias ventricula- res refratárias. A flecainida tem efeito inotrópico negativo e pode agravar a insuficiência cardí aca crônica. O uso de propafenona é restrito aos casos de arritmias atriais (controle do ritmo da fibrilação ou fl utter atrial) e profilaxia da taquicardia supraventricular paroxística em pacientes com taquicardias AV reentrantes. A última indicação beneficia-se das propriedades β-bloqueadoras da propafenona.

Antiarrítmicos da classe II

Os fármacos da classe II são betabloqueadores que reduzem a despolarização de fase 4 e, assim, deprimem a automaticidade, prolongam a condução AV e diminuem a frequência e a contratilidade cardí acas. Os fármacos da classe II são úteis no tratamento de taquiarritmias causadas por aumento da atividade simpática. Eles também são usados clinicamente no tratamento do fl utter e da fibrilação atrial, e contra a taquicardia de reentrada no nó AV. Além disso, os β-bloqueadores previnem as arritmias ventriculares, ameaçadoras à vida, que podem causar infarto do miocárdio. O metoprolol é o β-bloqueador mais utilizado no tratamento de arritmias cardíacas, pois ele reduz o risco de broncoespasmo quando comparado aos β-bloqueadores não seletivos (propranolol). O esmolol é um β-bloqueador de ação muito curta, tem rápido início de ação e meia-vida curta e é usado por via IV no tratamento de arritmias agudas que ocorrem durante cirurgias ou em situações emergenciais (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016; KATZUNG; TREVOR, 2017; WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016).

Antiarrítmicos da classe III

Os fármacos da classe III bloqueiam os canais de K+^ e, assim, diminuem o efl uxo de K+^ durante a repolarizaç ã o das cé lulas cardí acas. Esses fá rmacos prolongam a duração do potencial de ação sem alterar a fase 0 de despolarização ou o potencial de repouso da membrana. Ao contrário, eles prolongam o período refratário efetivo, aumentando a refratariedade. Por outro lado, tais fármacos merecem atenção ao serem usados pois todos os fármacos da classe III têm potencial de induzir arritmias (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016; KATZUNG; TREVOR, 2017; WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016).

Amiodarona

Mecanismo de ação: A amiodarona contém iodo e é estruturalmente rela- cionada com a tiroxina. Ela apresenta efeitos complexos, mostrando ações de fármacos das classes I, II, III e IV, bem como atividade alfa-bloqueadora. Seu efeito dominante é o prolongamento da duração do potencial de ação e do período refratário, bloqueando os canais de K+.

Usos terapê uticos : A amiodarona é eficaz no tratamento de taquiarritmias ventriculares e supraventriculares refratárias graves e tem sido a base do

Dofetilida

A dofetilida é um bloqueador do canal de K+^ que pode ser usado como fá rmaco antiarrítmico de primeira linha em pacientes com fibrilação atrial persistente e insuficiência cardíaca ou em pacientes com doença arterial coronariana. Devido ao risco de pró-arritmias, a dofetilida é iniciada no paciente hospitalizado. A meia-vida desse fármaco administrado por via oral é de 5 horas. O fármaco é excretado principalmente pela urina, inalterado.

Ibutilida

A ibutilida é um bloqueador dos canais de K+^ que també m ativa a corrente de entrada de Na+^ (aç õ es mistas de classes III e IA). É o fá rmaco de escolha para a conversão química do fl utter atrial, mas a cardioversão elétrica suplantou seu uso. A ibutilida sofre extensa biotransformação de primeira passagem e não é usada por via oral. Devido ao risco de prolongamento do intervalo QT e pró-arritmia, o início da ibutilida é restrito ao paciente hospitalizado.

Antiarrítmicos da classe IV

Os fármacos antiarrítmicos da classe IV incluem os bloqueadores dos canais de Ca++^ não di-hidropiridinas (verapamil e diltiazem), que atuam através do bloqueio dos canais de cálcio Ca++^ presentes no músculo liso vascular e no coração. O verapamil tem maior ação no coração do que no músculo liso vascular, e o diltiazem tem uma ação intermediária. No coração, verapamil e diltiazem somente ligam-se a canais voltagem-sensíveis, despolarizados aber- tos, diminuindo, assim, a corrente de entrada levada pelo Ca++. Eles previnem a repolarização até que se dissociem do canal, resultando em diminuição da velocidade da despolarização espontânea da fase 4. Eles também diminuem a velocidade de condução em tecidos que depen- dem de correntes de Ca++, como os nós AV e SA. São mais eficazes contra as arritmias atriais do que contra as ventriculares. São úteis no tratamento de taquicardia supraventricular de reentrada e na reduç ã o da frequê ncia ventricular no flutter e na fibrilação atriais. Os dois fármacos são biotransformados no fígado pela CYP3A4. Ajustes de dosagem podem ser necessários em pacientes com disfunção hepática. Ambos também são inibidores da CYP3A4, bem como substratos e inibidores da glicoproteína P, e, portanto, estão sujeitos a várias interações com fármacos.

O principal efeito adverso do uso intravenoso do verapamil ou do diltiazem é a hipotensã o, particularmente na administraç ã o em IV em bolo. A hipotensã o também é frequente em pacientes que recebem outros vasodilatadores, in- cluindo quinidina, e em pacientes com disfunção ventricular esquerda sub- jacente, que esses fármacos podem exacerbar. Ocorrem também bradicardia sinusal grave ou bloqueio AV, especialmente em pacientes suscetíveis, como os que também recebem β-bloqueadores. Com o tratamento oral, esses efeitos adversos tendem a ser menos graves. Pode ocorrer constipação com o uso oral de verapamil (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016; KATZUNG; TREVOR, 2017; WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016). O Quadro 1 apresenta o resumo do mecanismo de ação das diferentes classes de fármacos antiarrítmicos e a Figura 1 as indicações terapêuticas dos fármacos antiarrítmicos para os tipos mais comuns de arritmias cardíacas.

Fonte: Adaptado de Whalen, Finkel e Panavelli (2016, p. 270).

Classificação do fármaco

Mecanismo de ação Comentário

IA Bloqueador de canais de Na+

Torna lenta a despolarização de Fase 0 nas fibras musculares dos ventrículos. IB Bloqueador de canais de Na+

Encurta a repolarização de Fase 3 nas fibras musculares dos ventrículos. IC Bloqueador de canais de Na+

Torna muito lenta a despolarização de Fase 0 nas fibras musculares dos ventrículos. II Bloqueador de β-adrenorreceptor

Inibe a despolarização de Fase4 nos nós SA e AV. III Bloqueador de canais de K+

Prolonga a repolarização de Fase 3 nas fibras musculares dos ventrículos. IV Bloqueador de canais de Ca2+

Inibe o potencial de ação nos nós SA e AV

Quadro 1. Mecanismo de ação das diferentes classes de fármacos antiarrítmicos

1. Um paciente de 47 anos apresenta fibrilação atrial e o médico lhe prescreve digoxina. A digoxina apresenta um intenso efeito nas concentrações intracelulares de sódio, potássio e cálcio nas células miocárdicas. Por qual mecanismo de ação a digoxina exerce tais efeitos farmacológicos? a) inibe a Ca2+ATPase do reticulo sarcoplasmático. b) inibe a Na+/K+ATPase nas células miocárdicas. c) inibe a fosfodiesterase cardíaca. d) inibe o receptor Beta 1 cardíaco. e) inibe a liberação justaglomerular de renina. 2. Uma mulher de 56 anos está em tratamento para a supressão crônica de uma arritmia ventricular. Após dois meses de tratamento, ela se queixa de cansaço constante. Exame revela uma frequência cardíaca de repouso de 10 batimentos por minuto abaixo de sua frequência cardíaca prévia. Sua pele está fria e úmida. Os resultados dos testes laboratoriais indicam níveis de tiroxina baixo e de hormônio estimulante da tireoide elevado. Qual dos fármacos antiarrítmicos abaixo é a causa provável desse sinais e sintomas? a) Procainamida. b) Amiodarona. c) Propranolol. d) Quinidina. e) Verapamil. 3. A fisiopatologia da arritmia de reentrada é causada por lesão do músculo miocárdico. Portanto, a supressão de arritmias resultantes de um foco de reentrada é mais provável de ocorrer se o fármaco: a) apresenta efeitos vagomiméticos no nó AV. b) promove aumento da velocidade de condução no nódulo AV. c) converte um bloqueio unidirecional em um bloqueio bidirecional. d) reduz a velocidade de condução através do átrio. e) apresenta efeitos tipo atropina no nó AV. 4. José, de 62 anos de idade, está sendo tratado de uma arritmia atrial e tem se queixado de visão turva, zumbido e cefaleia. Qual dos seguintes fármacos antiarrítmicos é o mais provável de causar tais sintomas adversos? a) Amiodarona. b) Procainamida. c) Propranolol. d) Quinidina. e) Verapamil. 5. Um homem de 57 anos está sendo tratado de uma arritmia atrial. Ele se queixa de boca seca, visão turva e dificuldade uriná ria. Qual antiarrítmico ele mais provavelmente está usando? a) Metoprolol. b) Disopiramida. c) Dronedarona. d) Sotalol. e) Amiodarona.

BRUNTON, L. L.; CHABNER, B. A.; KNOLLMANN, B. C. As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman. 12. ed. Porto Alegre: AMGH, 2016.

KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. Farmacologia básica e clínica. 13. ed. Porto Alegre: AMGH,

2017. (Lange).

MOHRMAN, D. E.; HELLER, L. J. Fisiologia cardiovascular. 6. ed. Porto Alegre: AMGH,

2008. (Lange).

WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELLI, T. A. Farmacologia ilustrada. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016.

Leituras recomendadas

FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L. Farmacologia clínica: fundamentos da terapêutica racional. 5. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2017.

LÜLLMANN, H.; MOHR, K.; HEIN, L. Farmacologia: texto e atlas. 7. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.

PANUS, P. C. et al. Farmacologia para fisioterapeutas. Porto Alegre: AMGH, 2011.

SILVA, P. Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2010.

WILLIAMSON, E.; DRIVER, S.; BAXTER, K. Interações medicamentosas de Stockley. Porto Alegre: Artmed, 2010.

Conteúdo: